Противопоказания при наследственной тромбофилии

Среди всех заболеваний крови тромбофилия занимает особое место. Эта патология приводит к многочисленным нарушениям в работе кровеносной системы из-за повышенного тромбообразования. Наиболее распространенной и сложной в лечении формой считается генетическая тромбофилия. Основной причиной болезни становится дефект генов, отвечающих за свертываемость крови (это может быть мутация Лейдена, дисфибриногенемия и другие).

Врачи отмечают, что тромбофилия — это такое заболевание, которое диагностируется только после появления осложнений. Это может быть как хронический тромбоз вен, так и инфаркты различных органов. У женщин генетическая тромбофилия приводит к вторичному бесплодию, а у мужчин является распространенной причиной инсульта. Более 20% пациентов с такой патологией не получают эффективного лечения, так как истинная причина образования тромбов остается невыясненной.

По статистике генетическая тромбофилия проявляется у 40% взрослого населения, и лишь в 3% случаев она выявляется у детей.

Особенности заболевания

Основная черта, которая отличает тромбофилию от других заболеваний кровеносной и кроветворной системы, состоит в том, что эта патология относится к понятию «состояние», а не «болезнь». По своей сути под термином понимают предрасположенность к образованию тромбов, которые обусловлены генетическими полиморфизмами, ассоциированными с риском развития тромбофилии. У пациента с таким отклонением наблюдается дисбаланс свертывающих и противосвертывающих факторов крови, при котором образование сгустков в сосудах происходит самопроизвольно без веских причин, а организм не может самостоятельно растворить их.

Большая часть случаев такого отклонения имеет генетическую природу, то есть является врожденной. Однако выявляется тромбофилия у детей крайне редко, так как до определенного возраста на организм не действуют факторы, подстегивающие свертывающие факторы крови работать слишком активно. Для таких пациентов характерен расширенный генетический риск тромбофилии.

Часть пациентов, столкнувшихся с чрезмерной «густотой» крови, генетически здоровы. У них состояние обусловлено вторичными факторами: хроническими заболеваниями, приемом лекарств, гормональными изменениями, беременностью.

Так как на свертываемость крови в большей степени влияет гормональный фон и его изменения, признаки вторичной тромбофилия чаще обнаруживается у женщин.

Несмотря на то, что патология приводит к значительным изменениям в работе органов и может стать причиной утраты пациентом трудоспособности, случаи инвалидности по тромбофилии в медицинской практике практически не встречаются. Получить особый статус по состоянию здоровья и, соответственно, специализированную помощь пациент может только после наступления осложнений — тромбоза с ишемией или некрозом органов, инфаркта или инсульта.

Причины возникновения

Наиболее распространенной в клинической практике считается наследственная тромбофилия. В ее возникновении играют роль гены, отвечающие за процесс свертывания крови и своевременного растворения тромбов. Причины, из-за которых возникает мутация генов, до конца не выяснена. По предположениям специалистов ими могут быть:

• неблагоприятная глобальная экология;
• изменение питания в поколениях людей;
• повышение объема волнового воздействия на организм родителей и развивающегося плода.

Вторичными причинами, при которых возникает предрасположенность у человека к тромбофилии, могут стать хронические заболевания:

• тромбоцитоз;
• этитремия;
• атеросклероз;
• мерцательная аритмия;
• артериальная гипертония;
• аутоиммунные заболевания, такие как красная системная волчанка;
• варикоз;
• злокачественные опухоли.

Стимулировать развитие патологии могут перенесенные хирургические вмешательства, ожирение, беременность или прием гормональных препаратов (преимущественно контрацептивных).

Специалисты утверждают, что вторичная, не обусловленная генетикой тромбофилия нередко возникает у возрастных пациентов, долгое время злоупотребляющих курением.

Классификация

Официальная классификация патологии разделяет ее на несколько форм и групп в зависимости от причин возникновения. Даже несмотря на такую «однобокость» систематизации выделено более десятка групп и форм болезни. Например, на основании полиморфизма генов, отвечающих за предрасположенность к образованию тромбов, выделено не менее 5 форм заболевания.

Формы и группы тромбофилий

Все разнообразие тромбофилий можно условно разделить на 4 группы по источнику нарушений гемостаза:

1. Сосудистая. Основным источником проблем со свертываемостью крови становится несостоятельность сосудов, чаще всего вен и капилляров. К ним относятся банальные травмы, провоцирующие локальную гиперкоагуляцию, и системные заболевания — атеросклероз, сахарный диабет, эндартериит, васкулит и другие. Это не генетическая тромбофилия, которая, тем не менее, имеет отношение к наследственности, ведь предрасположенность к сосудистым заболеваниям нередко заложена в генотипе.
2. Гематогенная тромбофилия. Представляет собой генетически обусловленное нарушение системы свертываемости крови. Это самая обширная группа заболеваний, обусловленная полиморфизмом генов тромбофилии и единичными генетическими мутациями. Эта типично генетическая тромбофилия может иметь множество вариаций: от мутации генов, отвечающих за состав крови и геометрический формы ее компонентов до нарушения регуляции вязкости плазмы и недостаточным синтезом органических антикоагулянтов.
3. Гиподинамическая или кардиогенетическая тромбофилия. Состояние возникает на фоне расстройств сократительных функций сосудов, провоцирующих застойные явления и образование тромбов. Эту разновидность врачи относят к генетически детерминированным тромбофилиям, то есть с приоритетным наследованием.
4. Ятрогенная. Абсолютно не генетическая тромбофилия, появление которой обусловлено приемом некоторых лекарств, чаще всего оральных контрацептивов.

В свою очередь врожденная тромбофилия, возникшая из-за генетических мутаций, имеет несколько форм в зависимости от того, какие процессы в организме изменяются:

• реологических свойств крови — серповидноклеточная анемия, тромбоцитемия, миеломная болезнь, патологии эндотелия;
• процесса гемостаза — дестабилизация плазменных ингибиторов агрегации и стимуляции тромбоцитов, гиперсинтез фактора Виллебранда, дефицит белков C, S и антитромбина III;
• иммуногуморальные — повышенный синтез антител к антикардиолипину и волчаночному антикоагулянту.

Для каждой формы специалисты выделяют дополнительные подвиды заболевания, которые отличаются в зависимости от того, какие гены подверглись мутациям.

В некоторых случаях у пациентов наблюдаются сочетанные генетические аномалии, что увеличивает риск опасных для жизни последствий.

Маркеры

Единственный способ достоверно установить, что у пациента присутствуют тромбофилический статус — определение специфических генетических маркеров. Для этого проводят генетический анализ: ПДРФ (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов), ПЦР (полимеразная цепная реакция) или комплексный генетический анализ.

В ходе сложного лабораторного исследования специалисты стремятся установить присутствие следующих генетических маркеров тромбофилии:

• мутации белков C и S, отвечающих за антикоагуляцию;
• дефекты генов, отвечающих за синтезирование протромбинов II и антитромбинов III;
• дефект генов, отвечающих за синтез МТГФ-редуктазы;
• мутация генов, отвечающих за синтез V фактора свертываемости крови (мутация Лейдена);
• аномалия фибриногена;
• аномальный ген тромбоцитарных рецепторов гликопротеина IIIa.

Обнаружение специфических генетических маркеров, указывающих на врожденную склонность к тромбообразованию, помогает врачам подобрать персонализированные схемы терапии. До того, как будут выявлены маркеры тромбофилии, специалистам приходится устранять последствия патологического состояния.

Симптомы патологии

По клиническим проявлениям генетическая тромбофилия крайне неспецифична, так как проявляется разноплановой симптоматикой в зависимости от локализации тромбов. При ориентации исключительно на них врачам не удается однозначно определить патологический статус пациента.

Первые клинические проявления тромбофилии даже при генетической предрасположенности у 50-70% больных появляются в молодом или зрелом возрасте. Заподозрить заболевание можно при наступлении тромбоза, ишемии мягких тканей и внутренних органов, тромбоэмболии легочной артерии. Такие признаки тромбофилии появляются в молодом возрасте, что указывает на генетическую природу проблемы.

В целом симптомы тромбофилии очень разнообразны, и зависят от локализации сгустков, образованных в кровеносном русле:

• при поражении легочных сосудов пациенты жалуются на затрудненное и болезненное дыхание, одышку при нагрузках, распирание в груди;
• при артериальном тромбозе генетическая тромбофилия проявляется в виде инсультов, инфарктов, сердечная недостаточность в молодом возрасте;
• при венозном тромбозе наблюдается ишемия, некроз мягких тканей, наблюдаются признаки и симптомы геморрагической пурпуры;
• при тромбозе брюшных вен пациента беспокоят острые боли в животе, появляются признаки ишемии и некроза кишечника, может развиться перитонит;
• при поражении печеночных сосудов появляются симптомы, схожие с циррозом органа, пациенты страдают от неукротимой рвоты и отеков.

Наиболее неспецифично проявляется генетическая тромбофилия у женщин во время беременности. У пациенток наблюдается задержка развития плода или его замирание, гибель в 3 триместре или преждевременное мертворождение, состояние преэклампсии. В некоторых случаях последствия патологического состояния манифестируют в процессе родов или в течение суток после них. В этом случае наступает тромбоэмболия легочной артерии, которая в трети случаев приводит к летальному исходу.

Методы диагностики

Комплексная диагностика тромбофилии включает ряд лабораторных исследований:

• биохимический и общий анализ крови;
• генетические анализы (ПЦР и комплексный генетический анализ);
• радиоизотопное обследование.

При обострении заболевания используют комплексные инструментальные методы обследования на тромбофилию, направленные на выявление тромбов в сосудистом русле:

• УЗИ сосудов;
• допплерографию;
• артериографию с контрастным раствором;
• рентгенографические исследования.

На основании полученного массива данных врачи подбирают схему лечения.

Лечение

Схема лечения тромбофилии всецело зависит от причин заболевания и того, какие повреждения в организме оно вызвало. От этих же факторов будет зависеть, какой врач будет лечить пациента. Например, при поражении вен нижних конечностей составлять схему терапии будет флеболог и хирург, проблемы с вынашиванием ребенка будет решать гинеколог в команде с флебологом и хирургом, а при вовлечении в патологический процесс печени и кишечника пациентом будут заниматься гастроэнтерологи, проктологи и хирурги.

При любом происхождении болезни врачи делают упор на профилактику тромбообразования, устранение уже имеющихся тромбов и ликвидацию последствий тромбоза. В большинстве случаев удается стабилизировать состояние с помощью медикаментов:

• для профилактики тромбоза назначают антикоагулянты и дезагреганты — аспирин, дипирамидол и их аналоги;
• при образовании тромбов на фоне инсульта, инфаркта и тромбоза легочной артерии применяют тромболитики — Тенеклеплаза, Ретаплаза и их аналоги;
• при осложненном тромбозе используют фибринолитики — Тромбофлюкс, Актилазе, Тромбовазим.

Профилактика

Даже при наличии генетической предрасположенности к образованию тромбов можно уменьшить риск негативных последствий заболевания. Для этого достаточно убрать из жизни провоцирующие факторы:

• вредные привычки — курение и употребление алкоголя;
• фастфуд, богатый жирами, солью и легкими углеводами;
• сидячий образ жизни.

Для стабилизации состава крови и уменьшения ее вязкости пациентам рекомендована диета при тромбофилии. Очень полезно включить в ежедневное меню натуральный сок клюквы или винограда — в них содержатся вещества, препятствующие тромбообразованию. Основу рациона должны составлять овощи и фрукты, диетические виды мяса и морепродукты. Благодаря сбалансированному питанию при тромбофилии пациент сможет удерживать нормальные показатели веса, снизит нагрузку на венозную систему и избежит ожирения — распространенного провокатора тромбообразования.

Также профилактика тромбофилии должна включать умеренные и регулярные физические нагрузки:

• длительные прогулки на свежем воздухе;
• легкие пробежки;
• езда на велосипеде;
• плавание;
• скандинавская ходьба и т. д.

Для своевременного выявления риска тромбообразования необходимо ежегодно проходить комплексное обследование. Женщинам, планирующим беременность, необходимо не позже первого триместра сдать анализы на факторы свертываемости крови, а при возможности пройти генетические тесты на маркеры тромбофилии еще до зачатия.

Склонность к патологическому свертыванию крови, или тромбофилия может обнаруживаться у пациентов, столкнувшихся с опасным состоянием — тромбозом 1. И у многих из них склонность к повышенному тромбообразованию передалась по наследству. Почему развивается наследственная тромбофилия. Какие симптомы появляются при данном состоянии, как ее диагностировать и лечить?

Генетические факторы

Тромбофилия, которая передается по наследству, — генетически обусловленная склонность к формированию тромбов. При сочетании двух и более нарушений в системе свертывания выраженные тромботические расстройства могут развиваться уже в раннем детстве. Однако чаще наследственное повышение свертываемости крови вызвано одним нарушением, которое выявляется случайно при лабораторном исследовании крови 2.

Выделяют два основных типа тромбофилий: гематогенные, связанные с изменениями свертывающей системы крови, и негематогенные. На сегодня известны как минимум 20 генетических факторов, связанных с развитием заболевания. Их разделяют на три группы2:

1. Установленные:

   • фактор V Лейден — мутация, при которой из-за замены аминокислот в белковой цепи V фактора свертывания он становится устойчивым к действию одного из основных противосвертывающих агентов, активированного протеина С.
   • Мутация G20210А протромбина II, при которой изменяется уровень фактора свертывания крови II протромбина.
   • Дефицит протеина С, инактивирующего факторы свертывания крови Va и VIIIa. Встречается реже, чем две предыдущие мутации, обычно приводит к развитию семейного венозного тромбоза.
   • Дефицит протеина S — кофактора протеина С, который усиливает его противосвертывающую и фибринолитическую активность.
   • • Дефицит антитромбина, основного белкового фактора, который угнетает свертывание крови. Передается по аутосомно-доминантному типу, то есть проявляется только при наличии хотя бы одного дефектного гена.

2. Неопределённые:

   • Дисфибриногенемия — состояние, при котором содержание фибриногена соответствует норме, однако сама молекула фибриногена изменена. Чаще передается по аутосомному типу наследования, то есть для проявления заболевания дефектный ген должен передаться от обоих родителей. Обычно проявляется умеренными кровотечениями на фоне травмы или хирургического вмешательства.
   • Гипергомоцистеинемия. Может быть одновременно и наследственным, и приобретенным нарушением 2. Связана с редкими генетическими поломками, которые приводят к повышению концентрации гомоцистеина в моче, плазме крови. Гомоцистеин проявляет выраженный токсический эффект, повреждая внутреннюю поверхность сосудов, значительно увеличивая риск тромбозов.

3. Редкие.

   К редким факторам тромбофилии относятся повышение концентрации факторов свертывания крови VIII, IX, XI, VII, XII, дефицит плазминогена, активация тканевого плазминогена, повышение липопротеина А, полиморфизм гликопротеина тромбоцитов, дефект гена тромбомодулина, другие факторы.

Как проявляется тромбофилия?

Наличие тромбофилии можно заподозрить при следующих состояниях 2:

• Повторная венозная тромбоэмболия
• Венозный тромбоз в возрасте младше 40 лет
• Венозная тромбоэмболия у родственников
• Тромбоз необычной локализации, например, брыжеечной вены, почечной вены, печени, церебральный тромбоз.

Необходимо отметить, что чаще всего тромбофилия приводит к тромбозу вен, однако недостаточность протеинов С, S и антитромбина могут проявляться также тромбозами в артериях. Последние становятся причиной инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения — инсульта.

Диагностика тромбофилии

Своевременная диагностика генетической (наследственной) тромбофилии играет важную роль в прогнозе заболевания. Раннее выявление заболевания позволяет внести необходимые коррективы в образ жизни и таким образом предупредить патологическое тромбообразование.

Поскольку передающаяся по наследству тромбофилия может быть связана с различными генетическими факторами, диагностика ее носит комплексный характер. Задача врача — подтвердить или опровергнуть наличие мутаций, связанных с нарушением свертывающей активности крови.

К числу анализов, которые придется сдать при подозрениях на наследственную тромбофилию, относятся3:

Развернутая коагулограмма с определением уровня факторов свертывания крови, физиологических антикоагулянтов.

Коагулограмма позволяет выявить отклонения в системе гемостаза и определить тип тромбофилии, недостаточность каких именно факторов свертываемости наблюдается.

• Определение уровня гомоцистеина, позволяющее диагностировать гипергомоцистеинемию.
• Определение содержания тромбомодулина, активности фактора Виллебранда, а также концентрации эндотелина-1, необходимые для получения информации о возможном поражении сосудов вследствие тромбофилии.
• Генетическое исследование полиморфизма генов тех факторов, которые участвуют в гемостазе.

Наследственная тромбофилия и беременность

Связь между передаваемыми по наследству тромбофилиями и осложнениями беременности, например, преэклампсией, эклампсией, самопроизвольным прерыванием беременности, задержкой развития плода, отслойкой плаценты до сих пор остается противоречивой4. И тем не менее, некоторые акушерские осложнения все же вызваны тромбофилиями.

Так, ряд исследований свидетельствует о возможной связи между потерей плода во втором и третьем триместрах беременности с наличием наследственной тромбофилии6. Это объясняется нарушением кровообращения в сосудах плаценты вследствие формирования в ней тромбов. Однако важно подчеркнуть, что самопроизвольные потери плода на ранних сроках беременности (в первом триместре) чаще не имеют отношения к тромбофилии.

Тем не менее, наличие тромбофилии, которая заложена генетически, у беременных женщин может повышать риск венозных тромбоэмболических осложнений5. Даже в норме, у здоровых женщин во время беременности свертывающая система крови активируется: наблюдается физиологическая гиперкоагуляция (повышение свертываемости крови), также имеется венозный застой. Однако, у беременных женщин, страдающих тромбофилией, коагуляция еще более увеличивается, что и может приводить к повышению риска тромбообразования, прежде всего в венозных сосудах7.

Формированию венозного застоя у будущих мам может способствовать и снижение физической активности, например, при некоторых осложнениях беременности, а также после кесарева сечения 7.

Диагностика тромбофилии при беременности затруднена, поскольку ряд показателей повышается как при патологии, так и у здоровых женщин, причем чем больше срок беременности, тем выше риск тромбоза. Чтобы поставить диагноз, прибегают к генетическому исследованию, которое обычно проводится по рекомендации лечащего врача при наличии определенных показаний, например, при наличии перенесенного венозного тромбоза нижних конечностей или наличии венозных тромбозов у близких родственников.

Профилактика тромбозов

Профилактика тромбозов при тромбофилии в большинстве случаев основана на изменении образа жизни. Пациентам рекомендуют избегать тяжелых физических нагрузок и травм, при этом сохраняя прежний объем физической активности. Важная мера профилактики — ношение компрессионного трикотажа. Врачи всегда принимают решение о профилактических мерах строго индивидуально после оценки тромботического риска.

Список литературы

1. Kyrle P.A., Rosendaal F.R., Eichinger S. Risk assessment for recurrent venous thrombosis //Elsevier.2010;376(9757):2032–2039.
2. Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. // Thromb. J. BioMed Central. 2006;4:15.
3. Васильев С.А., Виноградов В.Л., и соавт. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика // РМЖ — 2013.- № 17. — С.896.
4. Robertson L. et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review // Br. J. Haematol. Blackwell Science Ltd.2006;132(2):171–196.
5. Sibai B.M., How H.Y., Stella C.L. Thrombophilia in pregnancy: Whom to screen, when to treat. 2007;19(1):50–64.
6. Battinelli E.M., Marshall A., Connors J.M. The role of thrombophilia in pregnancy. // Thrombosis. Hindawi.2013; 2013:516420.
7. Андрияшкин А.В. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология — 2015. –Т. 9. – № 2. –С.1–52.

SARU.ENO.19.03.0436