Ремантадин механизм действия противопоказания побочные действия

Римантадин (лат. Rimantadinum, англ. Rimantadine) — лекарственное средство из группы противовирусных препаратов, используется для лечения и профилактики гриппа. Обладает выраженными психоактивными свойствами, сходными с А-PVP. Белый кристаллический порошок, горький на вкус. Растворим в спирте, трудно — в воде.[2]

В Советском Союзе исследованиями римантадина занимались учёные Института оргсинтеза Академии наук Латвийской ССР. В 1964—1969 годы над созданием эффективного противовирусного препарата, противостоящего гриппу, работала группа Яниса Полиса, и в 1969 году получил (совместно с Илзе Гравой) патент на один из методов синтеза препарата.

Согласно докладу Центров по контролю и профилактике заболеваний США (опубликован в 2011 году), около 100% современных штаммов вируса гриппа A(H3N2) и A(H1N1) устойчивы к действию препарата, и его назначение более не рекомендуется.[3] В 2007 году Формулярным комитетом РАМН был отнесён к устаревшим препаратам с недоказанной эффективностью[4].

История[править | править код]

Римантадин был впервые получен в 1963 году[5] и запатентован в 1965 году в США в результате исследования производных амантадина группой под руководством Уильяма Причарда в компании Du Pont & Co.[6] в Вилмингтоне, штат Делавэр (на химическую формулу U.S. Patent 3 352 912, 1965 и на метод синтеза U.S. Patent 3 592 934, 1967).[7][8][9] Предложенные У. Причардом методы синтеза основывались на получении римантадина из кетоксима путём восстановления алюмогидридом лития.

Эффективность римантадина в профилактике гриппа была продемонстрирована на животных в 1965 году[10] и в клинических испытаниях в 1968 году.[11] Группа под руководством Серджио Рабиновича в Университете Айовы продемонстрировала терапевтический эффект римантадина при эпидемии гриппа среди заключённых в Форт Мэдисон в 1969 году.[12]

В Советском Союзе оригинальная методика синтеза римантадина была предложена группой под руководством Яниса Полиса и Илзе Гравы в Институте органического синтеза (U.S. Patent 3 852 352, 1969).[13][14]

Фармакологическое действие[править | править код]

Противовирусное средство, производное адамантана; эффективно в отношении различных штаммов гриппа А, простого герпеса типа I и II, клещевого энцефалита (центральноевропейского и российского весенне-летнего из группы арбовирусов сем. Flaviviridae). Оказывает антитоксическое и иммуномодулирующее действие.

Достаточно медленная метаболизация (T1/2 обычно более суток) обуславливает длительную циркуляцию римантадина в организме, что позволяет применять его не только с терапевтической, но и с профилактической целью. Подавляет раннюю стадию специфической репродукции (после проникновения вируса в клетку и до начальной транскрипции РНК); индуцирует выработку интерферонов альфа и гамма, увеличивает функциональную активность лимфоцитов — естественных киллеров (NK-клеток), T- и B-лимфоцитов.

Являясь слабым основанием, повышает pH эндосом, имеющих мембрану вакуолей и окружающих вирусные частицы после их проникновения в клетку. Предотвращение ацидификации в этих вакуолях блокирует слияние вирусной оболочки с мембраной эндосомы, предотвращая таким образом передачу вирусного генетического материала в цитоплазму клетки. Римантадин угнетает также выход вирусных частиц из клетки, то есть прерывает транскрипцию вирусного генома.

Профилактическое назначение римантадина в суточной дозе 200 мг уменьшает риск заболевания гриппом, а также снижает выраженность симптомов гриппа и серологической реакции. Некоторое терапевтическое действие может также проявиться при его назначении в первые 18 часов после развития первых симптомов гриппа.[1]

Фармакокинетика[править | править код]

После приема внутрь почти полностью всасывается в кишечнике (таблетки и сироп обеспечивают одинаково хорошее всасывание). Абсорбция — медленная. TCmax — 1-4 ч. Связь с белками плазмы — около 40 %. Объём распределения: взрослые — 17—25 л/кг, дети — 289 л. Концентрация в носовом секрете на 50 % выше, чем плазменная. Величина Cmax при приеме 100 мг 1 раз в сутки — 181 нг/мл, по 100 мг 2 раза в сутки — 416 нг/мл.

Метаболизируется в печени. T1/2 у взрослых 20—44 лет — 25—30 часов, у пожилых пациентов (71—79 лет) и у пациентов с хронической печеночной недостаточностью — около 32 часов, у детей 4—8 лет — 13—38 часов; более 90 % выводится почками в течение 72 ч, в основном в виде метаболитов, 15 % — в неизмененном виде.

При ХПН T1/2 увеличивается в 2 раза. У лиц с почечной недостаточностью и у лиц пожилого возраста может накапливаться в токсических концентрациях, если доза не корректируется пропорционально уменьшению КК. Гемодиализ оказывает незначительное действие на клиренс римантадина.[1]

Применение[править | править код]

Показания

Грипп А (раннее лечение и профилактика у детей и взрослых), адамантан-чувствительные штаммы.

Согласно данным центров по контролю и профилактике заболеваний США от 21.01.2011 римантадин и амантадин не рекомендуются к использованию при профилактике и терапии гриппа А из-за высокого уровня устойчивости циркулирующих на территории США штаммов H3N2 и H1N1 к этим препаратам, в то же время рекомендуются к использованию занамивир и осельтамивир (согласно последним данным о сопротивляемости вирусов, более 99 % циркулирующих в настоящее время штаммов вируса гриппа чувствительны к этим препаратам).[15]

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, лактация, детский возраст (до 1 года).

Римантадин, как и амантадин, относится к категории «С» для беременных, никаких клинических исследований безопасности их применения для беременных не проводились. Докладывалось только о двух случаях использования амантадина для лечения тяжелой формы гриппа у беременной женщины в третьем триместре. Однако, как было показано при исследованиях на животных, амантадин и римантадин являются тератогенными и эмбриотоксичными при введении в достаточно высоких дозах.[16]

С осторожностью

Эпилепсия (в том числе в анамнезе), тяжелая ХПН, печеночная недостаточность.[1]

Побочное действие
Может вызывать потерю сознания и псевдоэпилептический припадок.

Со стороны ЦНС: снижение способности к концентрации внимания, бессонница, головокружение, головная боль, нервозность, чрезмерная утомляемость, галлюцинации, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, анорексия, тошнота, гастралгия, рвота.

Режим дозирования[править | править код]

Внутрь, после еды, запивая водой.

Профилактика: внутрь, взрослым и детям старше 10 лет по 100 мг 2 раза в сутки, детям до 10 лет — 5 мг/кг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза для детей не должна превышать 150 мг. Курс — 10—15 дней.

Лечение: 100 мг 3 раза в 1 день, 100 мг 2 раза во 2 и 3 дни, 100 мг однократно в 4 и 5 дни.

Ключевым моментом в эффективности препарата является максимально раннее начало лечения при появлении первых признаков болезни. Эффективная схема лечения при использовании таблеток 50 мг: 1 день — по две таблетки утром в обед и вечером, либо по три таблетки утром и вечером, либо одновременно шесть таблеток в исключительных случаях. 2 и 3 дни — по две таблетки утром и вечером, 4 и 5 день по одной таблетке утром и вечером.

Для лечения и профилактики гриппа при ХПН (КК менее 10 мл/мин), тяжёлой печёночной недостаточности, пожилым пациентам в домах престарелых — 100 мг 1 раз в сутки.

Лечение гриппа А следует начинать в течение 24-48 часов после появления симптомов болезни и продолжать в течение 5—7 дней. Оптимальная продолжительность не установлена.[1]

Взаимодействие

Парацетамол и АСК снижают Cmax римантадина на 11 и 10 % соответственно.

Циметидин снижает клиренс римантадина на 18 %.[1]

Особые указания[править | править код]

В сравнении с амантадином имеет более высокую клиническую эффективность и менее токсичен.

Возможно появление резистентных к препарату вирусов.

При гриппе, вызванном вирусом В, римантадин оказывает антитоксическое действие.

Профилактический приём эффективен при контактах с заболевшими (приём препарата необходим по крайней мере в течение 10 дней после контакта), при распространении инфекции в замкнутых коллективах и при высоком риске возникновения заболевания во время эпидемии гриппа. Во время эпидемии следует назначать ежедневно, обычно в течение 6—8 нед. или до ожидаемого развития активного иммунитета после иммунизации инактивированной вакциной против гриппа А. При одновременном назначении с инактивированной вакциной против гриппа А до появления защитных антител римантадин следует назначать профилактически в течение 2—3 нед. после введения вакцины (поскольку эффективность вакцины составляет лишь 70—80 %, у пациентов пожилого возраста или высокого риска целесообразно более длительное применение римантадина). Если вакцина недоступна или иммунизация противопоказана, римантадин следует назначать в случаях возможного повторного или случайного заражения на протяжении до 90 сут.

Римантадин эффективен для профилактики гриппа после контакта с больным членом семьи, но менее эффективен при профилактическом применении в семье, в которой заболевшие гриппом А получали в профилактических целях римантадин (вероятно, связано с передачей резистентных к препарату вирусов).

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.[1]

Примечания[править | править код]

Ссылки[править | править код]