Рифампицин изониазид побочные действия

Другие синтетические антибактериальные средства

Входит в состав препаратов

Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

ЖНВЛП

АТХ:

J.04.A.M.02   Изониазид в коминации с рифампицином

Фармакодинамика:

Комбинированное противотуберкулезное средство.

Изониазид

Ингибирует ферменты, необходимые для синтеза миколевых кислот, которые являются основными структурными фрагментами клеточных стенок микобактерий туберкулеза.

Наиболее интенсивный синтез миколевых кислот осуществляется в растущих клетках, поэтому изониазид оказывает на них бактерицидное действие, а на зрелые клетки — бактериостатическое.

Высокая избирательность химиотерапевтического действия изониазида объясняется тем, что в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов отсутствуют миколевые кислоты.

Рифампицин

Полусинтетическое антибактериальное средство бактерицидного действия. Селективно ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу микобактерий туберкулеза и лепры.

Фармакокинетика:

Изониазид

После приема внутрь натощак полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-4 часа. Связь с белками плазмы составляет от 1 до 10 %.

Терапевтический эффект развивается после начала приема. Метаболизм в печени путем ацетилирования до неактивных метаболитов, проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Скорость ацетилирования препарата обусловлена генетически, поэтому период полувыведения изониазида различается. Период полувыведения у «быстрых ацетиляторов» составляет 1 час, у «медленных ацетиляторов» — 3 часа. Элиминация почками.

Рифампицин

После приема внутрь натощак до 98 % абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-3 часа. Связь с белками плазмы составляет 84-91 %.

Метаболизм в печени. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, выделяется с грудным молоком.

Период полувыведения составляет 2,5-5 часов. Элиминация с фекалиями и почками.

Показания:

Применяется для лечения начальной стадии туберкулеза любой локализации.

Противопоказания:

Печеночная недостаточность, возраст до 12 лет и вес меньше 45 кг, I триместр беременности, период лактации, индивидуальная непереносимость.

С осторожностью:

II-III триместр беременности, хронический алкоголизм, хроническая почечная недостаточность, заболевания печени.

Беременность и лактация:

Рекомендации по FDA — категория С. Применяется с осторожностью во II-III триместре беременности.

Способ применения и дозы:

Применение у детей

Противопоказан до 12-летнего возраста.

Внутрь, по 10-15 мг в сутки в пересчете на изониазид.

Взрослые

Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки. При массе тела ниже 50 кг — по 450 мг (в пересчете на изониазид), свыше 50 кг — по 600 мг 1 раз в сутки.

Высшая суточная доза: 600 мг (изониазид).

Высшая разовая доза: 600 мг (изониазид).

Побочные эффекты:

Изониазид

Центральная и периферическая нервная система: расстройства памяти, бессонница, психические нарушения, эйфория, периферические невриты, мышечные подергивания.

Сердечно-сосудистая система: боли в области сердца.

Пищеварительная система: лекарственный гепатит.

Дерматологические реакции: зуд, кожная сыпь.

Органы чувств: неврит зрительного нерва — нечеткость или потеря зрения.

Репродуктивная система: гинекомастия, меноррагия.

Аллергические реакции.

Рифампицин

Центральная и периферическая нервная система: головная боль, дезориентация, галлюцинации.

Дыхательная система: бронхоспазм.

Система кроветворения: эозинофилия.

Пищеварительная система: тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, гепатит, энтероколит.

Дерматологические реакции: сыпь.

Органы чувств: нарушение зрения.

Аллергические реакции.

Передозировка:

Метаболический ацидоз, нейротоксическое действие: дизартрия, вялость, дезориентация, гиперрефлексия, судороги, кома.

Лечение симптоматическое. Эффективен гемодиализ.

Взаимодействие:

Усиливает действие непрямых гемокоагулянтов.

Угнетает метаболизм бензодиазепинов, фенитоина и теофиллина.

Одновременное применение с парацетамолом и другими гепатотоксическими веществами повышает риск развития токсического гепатонекроза.

Антацидные средства замедляют и уменьшают абсорбцию изониазида в кишечнике, рекомендуется принимать их с интервалом в 1 час.

При одновременном употреблении некоторых видов рыбы (тунец, сардинелла) и сыров (швейцарский) возможно появление гиперемии кожных покровов, зуда, головной боли за счет подавления изониазидом активности моноаминооксидазы и диаминоксидазы в плазме крови и нарушения метаболизма гистамина и тирамина.

Рифампицин снижает эффекты антикоагулянтов, гормональных контрацептивов, антиаритмических препаратов, кетоконазола, циклоспорина, фенитоина, хлорамфеникола, глюкокортикостероидов, эналаприла, блокаторов медленных кальциевых каналов, циметидина.

Опиаты, антациды, кетоконазол снижают биодоступность рифампицина.

Особые указания:

Во время приема препарата рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

При лечении не рекомендуется вождение автотранспорта и работа с движущимися механизмами.

Инструкции

Комбинация изониазида и рифампицина — противотуберкулёзный препарат, действие которого обусловлено бактерицидными свойствами его компонентов: изониазид угнетает синтез миколиевых кислот, являющихся важнейшим компонентом клеточной стенки микобактерий, рифампицин тормозит синтез бактериальной РНК.

Комбинированные препараты с таким сочетанием действующих веществ включены в состав АТХ (J04AM02)[3], а также входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, утверждённый распоряжением Правительства Российской Федерации от 30.12.2009 № 2135-р.

В России зарегистрировано всего одно лекарственное средство с таким составом — «Изо-Эремфат».[4] В то же время компоненты препарата (изониазид и рифампицин) можно приобрести в аптечной сети по отдельности.

Фармакология[править | править код]

Рифампицин и изониазид обладают наибольшей активностью в отношении быстрорастущих внеклеточно расположенных микроорганизмов, но также оказывают бактерицидное действие на внутриклеточно расположенных возбудителей.[5] По данным разработчика, при данной комбинации устойчивость микобактерий развивается медленно.[2]

После приема препарата внутрь его активные компоненты быстро и достаточно полно абсорбируются из ЖКТ. Максимальная концентрация активных компонентов в плазме достигается ко второму часу после приёма и сохраняется на определяемом уровне до 8 часов.

Применение[править | править код]

Препарат показан к применению при лечении начальных стадий туберкулёза лёгких и его внелёгочных форм (A15—1915—19.).[5]

Имеются данные рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности комбинации изониазид+рифампицин в сравнении с монотерапией изониазидом ВИЧ-инфицированных пациентов без открытой формы туберкулёза. По результатам испытаний выявлено, что применение изониазида в сравнении с плацебо даёт снижение смертности от туберкулёза, составляющее 74-процентную вероятность смертельного исхода для лиц с позитивной туберкулиновой пробой. Использование комбинации изониазида с рифампицином снижает вероятность смертельного исхода до 69 % для всех пациентов независимо от результатов туберкулиновой пробы (при том, что у лиц с позитивной пробой лечение проходит более эффективно). В то же время отмечено, что даже короткие курсы комбинированной химиотерапии чаще требуют прекращения лечения по причине негативных эффектов, которые складываются из побочных действий составляющих.[6]

По данным разработчика, вероятность побочных эффектов снижается при одновременном назначении пиридоксина и глутаминовой кислоты.

Варианты терапии[править | править код]

Применяются следующие курсы лечения:

• Начальная фаза: изониазид + рифампицин совместно со стрептомицином или этамбутолом в течение 2 месяцев. Суточная доза устанавливается с учётом массы тела пациента.
• Фаза продолжения (короткий курс лечения): приём комбинации изониазид + рифампицин каждый день или 2—3 раза в неделю в течение 4 месяцев и более. Общая продолжительность терапии должна составлять не менее 6 месяцев и ещё, по крайней мере, 3 месяца после прекращения бактериовыделения.
• Фаза продолжения (длительный курс лечения): требуется для пациентов с резистентными штаммами, внелёгочными формами туберкулёза и ВИЧ-инфицированных. В случае ВИЧ-инфицирования общая продолжительность лечения должна составлять не менее 9 месяцев и ещё, по крайней мере, 6 месяцев после прекращения бактериовыделения.[5]

Побочное действие[править | править код]

Длительный прием изониазида вызывает перифирическую нейропатию у 3,5—17 % пациентов. Возникает ощущение покалывания и онемения в пальцах рук и ног, у некоторых пациентов появляется мышечная слабость, головная боль, головокружения, тошнота, рвота, лекарственный гепатит, гинекомастия у мужчин и меноррагии у женщин. Профилактическое и лечебное использование изониазида в виде монотерапии или в комбинации с противотуберкулезными препаратами связано со значительным риском токсического поражения печени.[5]

В связи с этим средство противопоказано лицам с печёночной недостаточностью, проявлениями эпилепсии и склонности к судорожным припадкам (в случае ранее перенесенного полиомиелита), детям до 12 лет и с массой тела менее 45 кг. Необходимо осторожное применение у пациентов с заболеваниями печени и почек, хроническим алкоголизмом, а также в отношении пожилых и ослабленных больных.

При длительном применении показаны систематический контроль функции печени (не реже 1 раза в месяц), картины периферической крови. При развитии стойких нарушений функции печени лечение прерывают и возобновляют после полной нормализации клинических и лабораторных показателей с низких начальных доз, с постепенным повышением.[2]

Препарат нельзя использовать в первом триместре беременности, а также при грудном вскармливании. Возможность использования препарата при дальнейшей беременности может быть решена только врачом после оценки степени риск/польза. При использовании на последних неделях беременности может вызвать послеродовое кровотечение у матери или новорожденного, для лечения которых применяется витамин К.

История[править | править код]

«Изо-эремфат» разработан немецкой фирмой Fatol Arzneimittel («Фатол Арцнаймиттель») и впервые в России зарегистрирован 27.06.2003 под номером 015081/01-2003.[2] Название препарата происходит от наименований его компонентов: Isoniazid и Eremfat (торговая марка рифампицина этой же фирмы).

Кроме данного препарата, в России были зарегистрированы следующие лекарственные средства с таким же составом (сейчас регистрация аннулирована)[7]:

Лекарственные формы[править | править код]

«Изо-Эремфат» выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, в двух вариантах, отличающихся разными соотношениями компонентов:

• изониазид 100 мг + рифампицин 150 мг;
• изониазид 150 мг + рифампицин 300 мг.

Примечания[править | править код]