Сведения о механизмах действия о терапевтических и побочных действиях
Экскреция (выведение) лекарственных средств
Конечным этапом фармакокинетических процессов является экскреция ЛС и/или их метаболитов через различные выделительные органы (почки, печень, кишечник, лёгкие, кожу, слюнные, сальные, потовые, слёзные, молочные железы). Основным органом экскреции являются почки.
Механизмы экскреции ЛС в почках:
1. клубочковая фильтрация – выделение воды и низкомолекулярных ЛС (молекулярная масса ниже 50000) путём пассивной диффузии; процесс зависит от состояния микроциркуляции в почках;
2. канальцевая экскреция – выделение ЛС в проксимальных канальцах путём активного транспорта;
3. канальцевая реабсорбция – обратное всасывание ЛС в дистальных канальцах путём пассивной диффузии.
Экскреция ЛС печенью – выделение ЛС с желчью в кишечник, при этом часть ЛС выводится с калом, а часть ЛС после воздействия ферментов кишечника обратно всасывается в кровь (печёночно-кишечная циркуляция).
Экскреция ЛС лёгкими — выведение в основном газообразных ЛС и этилового спирта.
Факторы, изменяющие эффект лекарственных средств:
1. Физиологические факторы:
— возраст (дети и пожилые больные);
— пол (женщины, особенно во время беременности, могут быть более чувствительны к ЛС);
— хронестезия — циклические изменения чувствительности биологических систем организма к ЛС (циркадианные изменения — в течение суток; циркатригентантные — в течение месяца; цирканнуальные — в течение года);
— хронергия — изменения биологических системных эффектов (например, эффективности препаратов), подчиняющиеся определённому ритму; учёт хронергии позволяет определить время достижения оптимального эффекта (например, гормональных препаратов) при минимальном риске возникновения побочных явлений.
2. Особенности индивидуальной фармакокинетики ЛС.
3. Время введения ЛС в зависимости от приёма и характера пищи, влияния факторов внешней среды.
4. Генетические факторы, влияющие на биологическую усвояемость и эффективность ЛС.
5. Лекарственное взаимодействие при приёме нескольких препаратов.
6. Сопутствующие патологические изменения в органах (печень, почки, ЖКТ).
7. Чувствительность больного к ЛС.
8. Приверженность больного лечению.
Фармакодинамика– основной раздел фармакологии, изучающий особенности действия ЛС на организм человека.В рамкахклинической фармакодинамики изучаются механизмы действия ЛС, принципы их дозирования, избирательность действия ЛС и т.д.
Виды действия ЛС на организм:
1. В зависимости от места приложения ЛС:
1. системное (генерализованное) действие – адреналин, атропин и др.;
2. органоспецифическое действие – слабительные, мочегонные и др.
2. В зависимости от способа применения и особенностей всасывания в кровь:
1. местное действие (лидокаин аэрозоль);
2. резорбтивное действие (лидокаин в/м):
— прямое действие (теофиллин);
— опосредованное, непрямое (сальбутамол); как вариант – рефлекторное действие (горчичники).
3. В зависимости от характера изменений в органах и тканях:
1. обратимое действие (большинство лекарств);
2. необратимое действие (цитостатики).
4. В зависимости от оказываемого эффекта:
1. главное действие (терапевтический эффект);
2. побочное действие.
Эти действия в зависимости от цели терапии могут меняться местами.
5. В зависимости от широты спектра фармакологического эффекта:
1. неспецифическое действие (витамины, глюкоза, адаптогены);
2. специфическое действие:
— избирательное (селективное);
— неизбирательное (неселективное).
Действие лекарственных веществ на организм:
Основные характеристики действия ЛС:
3. время действия препарата:
— латентный период действия – это время с момента приёма ЛС до начала его терапевтического действия (короткий период – допамин, лидокаин, нитроглицерин; длительный период – спиронолактон, кризанол и др.);
— период максимального действия – время, в течение которого в максимальной мере проявляется терапевтический эффект;
— время удержания эффекта – показатель, определяющий частоту и длительность приёма препарата;
— время последействия ЛС – это время после прекращения приёма ЛС, в течение которого в организме сохраняются функциональные изменения, вызванные действием препарата;
4. быстрота наступления эффекта, его сила и продолжительность (зависит от скорости введения, количества ЛС и функционального состояния организма или органов).
Основные механизмы действия ЛС:
1. прямое химическое (цитотоксическое) воздействие – непосредственное взаимодействие ЛС с внутриклеточными молекулами или ионами, приводящее чаще к нарушению функции клеток (антибиотики, противовирусные препараты, цитостатики, антациды);
2. физико-химическое действие на мембраны клеток – изменение или блокирование электрофизиологической активности мембран нервных и мышечных клеток (антиаритмические и противосудорожные препараты, местные анестетики, средства для наркоза);
3. действие на специфические ферменты – влияние ЛС на активность различных ферментов (индукторы ферментов – фенобарбитал; ингибиторы ферментов — антихолинэстеразные препараты: прозерин, физостигмин, галантамин);
4. действие через специфические рецепторы – взаимодействие ЛС с рецепторами (мембранными, цитозольными, ядерными):
— агонисты – действуют подобно медиаторам организма, т.е. стимулирующие активность рецепторов;
— антагонисты – препятствуют взаимодействию с рецептором эндогенных и экзогенных агонистов или блокирующие рецепторы;
— вещества, обладающие одновременно свойствами агониста и антагониста.
Факторы, влияющие на действие лекарств:
1. пол (женщины более чувствительны к ЛС во время беременности);
2. возраст (наиболее чувствительны к ЛС новорождённые, дети младшего возраста, пожилые люди);
3. генетические факторы (исследование влияния генетических факторов на чувствительность организма к лекарственным веществам — основная задача специальной области фармакологии – фармакогенетики);
4. функциональное состояние организма (наличие сопутствующих заболеваний изменяет действие ЛС);
5. суточные ритмы (зависимость фармакологического эффекта от суточного ритма изучает хронофармакология; действие ЛС и их токсичность зависят от суточного и сезонного ритмов);
6. алкоголь и табакокурение (влияют на биотрансформацию ЛС).
Фармакология– (греч. Pharmacon – лекарство) наука, изучающая
взаимодействие химических соединений биологического и небиологического
происхождения с организмом человека и
животных.
—
классификация ЛС;
—
фармакодинамика,
в т.ч. механизм действия;
—
фармакокинетика;
—
показания и
противопоказания к применению;
—
побочные эффекты
ЛС и осложнения;
—
взаимодействие ЛС
при их комбинированном введении;
—
оказание помощи
при отравлении ЛС.
Фармакология делится на общую и частную.
Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия ЛС с
организмом, т.е. фармакодинамику и фармакокинетику.
Частная фармакологияизучает фармакологические свойства конкретных
фармакологических групп и отдельных ЛС.
Разделы
фармакологии:
1. Педиатрическая фармакология – изучает особенности действия лекарств на детский
организм.
2. Перинатальная фармакология – изучает действие ЛС на
плод (от 24 нед. до родов) и организм новорожденного (в первые 4 недели жизни).
3. Гериатрическая фармакология – изучает особенности
действия и применения ЛС у лиц пожилого и старческого возраста.
4. Фармокогенетика – изучает роль генетических факторов в
чувствительности организма к лекарствам.
5. Хронофармакология – изучает зависимость
фармакологических эффектов веществ от суточных и сезонных ритмов.
6. Клиническая фармакология – изучает действие лекарств
на организм больного человека.
7. Лекарственная токсикология – изучает эффекты
токсических, смертельных доз ЛС и методы обезвреживания организма при
отравлениях ЛС.
Фармакодинамика.
Фармакодинамика – раздел фармакологии, который изучает совокупность
эффектов, вызываемых ЛС в т.ч. механизмы их действия.
Лечебно-профилактический эффект любого
ЛС проявляется за счет усиления или торможения физиологических или
биохимических процессов в организме. Это достигается следующим образом:
—
Путем
взаимодействия препарата с рецептором (ЛС + R).
—
Путем
действия ЛС на активность ферментов (ЛС + фермент).
—
Путем действия ЛС
на биомембраны (ЛС + биомембрана).
—
Путем
взаимодействия одних ЛС с другими ЛС либо с эндогенными веществами.
1. Взаимодействие препарата с рецепторами.
Рецептор – это белок или
гликопротеид, обладающий высокой чувствительностью и сродством к определенному
химическому соединению, в том числе и ЛС.
Агонист – ЛС,
которое при взаимодействии с рецепторами вызывает фармокологический эффект.
Антагонист – ЛС, которое уменьшает или полностью устраняет
действие другого ЛС.
Антидоты
– ЛС, которые устраняют действие
других ЛС, вызывающих отравление.
Антагонизм бывает двух видов:
—
конкурентный
(прямой);
—
неконкурентный
(непрямой).
Конкурентный антагонизм осуществляется путем конкуренции различных ЛС за
места связывания на одном и том же рецепторе, что приводит к уменьшению
эффектов одного ЛС другим. Неконкурентный антагонизм связан с различными
рецепторами.
Синергизм
– взаимное усиление
фармакологического эффекта одного ЛС другим.
Суммация – общий эффект двух и более одновременно применяемых
ЛС, который равен арифметической сумме эффектов каждого из этих ЛС.
Потенцирование – это когда общий эффект комбинируемых препаратов больше, чем арифметическая сумма
их фармакологических эффектов.
2. Действие
ЛС на активность ферментов.
Некоторые ЛС способны увеличивать или
уменьшать активность ферментов, оказывая, таким образом, свое
фармакотерапевтическое действие. Например, аспирин проявляет обезболивающее,
противовоспалительное и жаропонижающее действие за счет способности
избирательно ингибировать фермент циклоиоксигеназу.
3. Взаимодействие с биомембранами.
Ряд ЛС способны изменять
физико-химические свойства клеточных и субклеточных мембран, изменяя таким
образом трансмембранный ток ионов (Са2+, Na +, К+).
Такой принцип заложен в основу механизма действия противоаритмических кризов
местных анестетиков, блокаторов кальциевых каналов и некоторых других ЛС.
4. Взаимодействие ЛС с ЛС.
По принципу действия антидотов. (см.
выше)
Виды действия лекарств.
Основное
– такое действие лекарства, на
которое рассчитывает врач при его применении.
Нежелательное: — побочное;
— аллергическое;
— токсическое.
Побочное
действие – это нежилательная реакции
организма, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС, и наблюдается при
применении его в дозах, рекомендуемых для лечения. Возникают одновременно с
основным лечебным эффектом. Эти реакции не опасны для жизни, а иногда используются
и как основное действие. Например, побочный (снотворный) эффект
противоалергического средства димедрол часто используется в качестве основного.
Аллергическое
действие — это способность ЛС вызывать к ним же повышенную
чувствительность за счет активации реакции антиген-антитело.
Токсическое
действие – это реакции, которые
возникают при поступлении в организм очень больших доз ЛС, что приводит к т.н.
абсолютной передозировке.
Относительная
передозировка – это токсические
реакции, которые могут возникнуть при поступлении в организм даже
среднетерапевтических доз, если у больного нарушены функции метаболизирующих и
экскретирующих ЛС органов.
Тератогенное
действие (tetas – урод) – это нежелательное действие ЛС на плод,
которое приводит к рождению ребенка с аномалиями или уродствами.
Эмбриотоксическое
действие – это токсическое действие
ЛС на плод до 12 недель беременности.
Фетотоксическое
действие – это токсическое действие
на плод после 12 недель беременности.
Мутагенное
действие – способность ЛС нарушать
генетический аппарат зародышевых клеток, изменяя генотип потомства.
Канцерогенное
действие – способность веществ
вызывать образование злокачественных опухолей.
Местное
действие лекарств – это проявление
лечебно-профилактического эффекта ЛС в месте аппликации (нанесения) ЛС.
Резорбтивное
действие лекарств – проявление
фармакотерапевтического эффекта ЛС после всасывания препарата в системный
кровоток.
Виды доз.
Пороговая – это минимальная доза ЛС, которая вызывает какой-либо
биологический эффект.
Среднетерапевтическая – доза препарата, которая вызывает
оптимальный лечебный эффект.
Высшая
терапевтическая – доза, которая
вызывает наибольший фармакологический эффект.
Широта терапевтического действия – это интервал между пороговой и высшей
терапевтической дозами.
Токсическая — доза, при
которой возникают симптомы отравления.
Смертельная – доза, которая вызывает смерть.
Разовая – pro dosi – доза на один прием.
Курсовая
– доза на курс лечения.
Ударная – доза, назначаемая в начале лечения, которая превышает
среднетерапевтическую в 2-3 раза и назначается с целью быстрого достижения
необходимой концентрации ЛС в крови или других биосредах.
Поддерживающая – доза, назначаемая после ударной, и она
соответствует, как правило, среднетерапевтической.
Действие
лекарств при их повторном введении в организм.
При повторном
применении эффективность лекарственных средств может изменятся как в сторону
повышения, так и в сторону снижения. Возникают нежелательные эффекты.
Повышение фармакологического эффекта
связано с его способностью к кумуляции.
Кумуляция (cumulatio) – это усиление действия
ЛС при их повторном введении в организм.
Кумуляция бывает двух видов:
материальная (физическая) и
функциональная.
Материальная кумуляция –
реализуется, когда увеличение лечебного эффекта происходит за счет
накопления в организме ЛС.
Функциональная кумуляция
– это когда увеличение лечебного эффекта и появление симптомов передозировки
происходит быстрее, чем накопление в организме самого препарата.
Привыкание
– это снижение фармакологической
активности препарата при его повторном введении в организм.
Перекрестное
привыкание – это привыкание к
препаратам, сходного (близкого) химического строения.
Лекция №2.
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ (продолжение).
Фармакокинетика – это раздел фармакологии, который изучает
различные этапы прохождения лекарства в организме: всасывание (абсорбция),
биотранспорт (связывание с сывороточными белками), распределение по органам и
тканям, биотрансформация (метаболизм), выведение (экскреция) ЛС из организма.
Пути введения ЛС в организм.
От пути введения препарата в организм зависит:
—
скорость и
полнота доставки ЛС в очаг болезни;
—
эффективность и
безопасность применения лекарств, т.е. без осложнений фармакотерапии.
1. Энтеральный путь введения – путь поступления лекарств в
организм через ЖКТ.
—
удобство
применения;
—
безопасность
применения;
—
проявление
местного и резорбтивного эффектов.
К энтеральному пути относится:
—
пероральный (per os) –
через рот (внутрижелудочно);
—
сублингвальный (Sub linqva) –
под язык;
—
интрадуоденальный
(Intra duodenum)
– в 12-перстную кишку.
—
ректальный (per rectum) –
через прямую кишку.
2. Парентеральный путь введения – это поступление ЛС в организм,
минуя органы ЖКТ.
К достоинствам парентерального пути
относятся:
—
достижение точной
дозировки;
—
быстрая
реализация эффекта ЛС.
К парентеральному пути относится:
—
внутривенное
введение;
—
внутриартериальное
введение;
—
внутримышечное
введение;
—
подкожное
введение;
—
интратрахеальное
введение;
—
интравагинальное
введение;
—
внутрикостное
введение.
Характеристика отдельных
этапов фармакокинетики.
1. Всасывание (абсорбция) — процесс поступления лекарства из места его введения в системный
кровоток при внесосудистом введении.
Скорость всасывания ЛС
зависит от:
—
лекарственной
формы препарата;
—
степени
растворимости ЛС в жирах или в воде;
—
дозы или
концентрации ЛС;
—
пути введения;
—
интенсивности
кровоснабжения органов и тканей.
Скорость всасывания при
пероральном применении ЛС зависит от:
—
рН среды в
различных отделах ЖКТ;
—
характера и объема
содержимого желудка;
—
микробной обсемененности
кишок;
—
активности
пищевых ферментов;
—
состояния
моторики ЖКТ;
—
интервала между
приемом лекарства и пищи.
—
Биодоступность (f) – относительное количество препарата, которое
поступает из места введения в кровь (%).
—
Константа скорости всасывания (К01) – параметр, который характеризует скорость
поступления ЛС из места введения в кровь (ч -1, мин -1).
—
Период полуабсорбции (t ½α) – время,
необходимое для всасывания из места введения в кровь ½ введенной дозы (ч, мин).
—
Время достижения максимальной концентрации (tmax)
– это время, за которое достигается максимальная концентрация ЛС в крови (ч,
мин).
Интенсивность процессов всасывания ЛС у
детей достигают уровня взрослых лишь к трем годам жизни. До трех лет жизни
абсорбция лекарств снижена, главным образом, из-за недостаточной микробной
обсемененности кишечника, а также из-за недостатка желчеобразования. У людей
старше 55 лет абсорбция также снижена. Поэтому детям и старикам нужно лекарства
дозировать с учетом возрастных анатомо-физиологических особенностей организма.
2. Биотранспорт – обратимые взаимодействия ЛВ с транспортными белками
плазмы крови и мембранами эритроцитов.
Подавляющее число лекарства
(90%) обратимо взаимодействуют с
человеческим сывороточным альбумином. Кроме того, ЛС образуют обратимые
комплексы с глобулинами, липопротеидами, гликопротеидами. Концентрация
связанной с белком фракции соответствует свободной, т.е. не связанной с белком
фракции: [Ссвяз] = [Ссвоб].
Фармакологической активностью обладает
лишь свободная (несвязанная с белком) фракция, а связанная – является своего
рода резервом препарата в крови.
Связанная часть ЛС с транспортным
белком определяет:
—
силу фармакологического
действия лекарства;
—
продолжительность
фармакотерапевтическогоего действия.
Места связывания белка являются общими для
многих веществ.
Процесс обратимого взаимодействия
лекарств с транспортными белками характеризуется следующими
фармакокинетическими параметрами:
—
Константа ассоциации (Касс) –
характеризует степень сродства препарата к белку сыворотки крови (моль-1).
—
Число мест связывание (N) –
показатель активных центров белка, на которых фиксируется одна молекула препарата.
3. Распределение
лекарств в организме.
Как правило, лекарства в
организме распределяются по органам и тканям неравномерно с учетом их тропности
(сродства).
На характер распределения лекарств в
организме влияют следующие факторы:
—
степень
растворимости в липидах;
—
интенсивность
регионарного (местного) кровоснабжения;
—
степень сродства
к транспортным белкам;
—
состояние
биологических барьеров (гематоэнцефалического, плацентарного).
Основными местами распределения ЛС в
организме являются:
—
внеклеточная
жидкость;
—
внутриклеточная
жидкость;
—
жировая ткань.
Фрмакокинетический параметр,
характеризующий этап распределения:
Объем распределения (Vd) — степень
захвата ЛС тканями из крови (л, мл).
4. Биотрансформация (метаболизм).
Один из центральных этапов
фармакокинетики и основной путь детоксикации (обезвреживания) ЛС в организме.
В биотрансформации принимают участие:
печень, почки, легкие, кожа, плацента.
Биотрансформация осуществляется в 2
фазы.
Реакции I фазы
(биотрансформации) – это
гидроксилирование, окисление, восстановление, дезаминарование, дезалкилирование
и т.д. В процессе реакций I фазы
происходит изменение структуры молекулы ЛC, таким образом, что он становится более гидрофильной.
Это обеспечивает более легкую экскрецию метаболитов из организма с мочой.
Реакции I фазы осуществляются с помощью ферментов
эндоплазматического ретикулума (микросомальные ферменты или ферменты
монооксигеназной системы), основным из которых является цитохром Р — 450.
Лекарства могут как усиливать, так и уменьшать активность этого фермента. ЛС,
прошедшие I фазу, структурно подготовлены к
реакциям II фазы биотрансформации.
В процессе реакций II фазы образуются коньюгаты или парные соединения препарата
с одним из эндогенных веществ (например, с глюкуроновой кислотой, глутатионом,
глицином серной кислоты). Образование коньюгатов происходит при каталитической
активности одного из одноименных ферментов. Так, например, конъюгат препарат +
глюкуроновая кислота – образуется при помощи фермента глюкуронидтрансферазы.
Образовавшиеся коньюгаты являются фармакологически неактивными веществами и
легко выводятся из организма с одним из экскретов. Однако не вся введенная доза
ЛС подвергается биотрансформации, часть ее выводится в неизмененном виде.
5. Выведение (экскреция).
Является
завершающим этапом фармакокинетики, в процессе которого лекарство в виде
метаболитов или в неизмененном виде выводятся из организма с одним из
экскретов. Чаще всего ЛС выводятся из организма с мочой, желчью, выдыхаемым
воздухом, слюной, потом, грудным молоком. Наибольший удельный вес экскреции
приходится на почки. При этом реализуются следующие механизмы:
—
клубочковая
фильтрация;
—
канальцевая
секреция;
—
канальцевая
реабсорбция.
Основные фармакокинетические параметры:
—
Константа экскреции (Кех)– характеризует скорость выделения
лекарства из организма с каким-либо экскретом (ч-1, мин-1).
—
Константа элиминации (Кel) – характеризует скорость
исчезновения препарата из организма путем экскреции и биотрансформации (ч-1,мин-1).
—
Период полуэлиминации (t1/2) – это время исчезновения из организма лекарства
путем биотрансформации и экскреции ½ введенной или поступившей и всосавшейся
дозы (ч, мин.).