Терапевтическое побочное и токсическое действие лекарств
Терапевтическое действие — эффект препарата, проявляющийся при приеме его терапевтических доз.
Терапевтическое действие может быть главным и побочным (см. ниже).
Токсическое действие — неблагоприятное действие препарата, связанное с его передозировкой.
В отличие от пищевых веществ (в т.ч. от биологически активных добавок к пище) все лекарственные препараты имеют высшую разовую дозу. Превышение высшей разовой, высшей суточной или высшей курсовой дозы для данного возраста приводит к абсолютной передозировке лекарственного вещества. Однако официальные дозы не могут учитывать всех индивидуальных особенностей организма, а также особенностей взаимодействия различных лекарств. В связи с этим, необходимо помнить о возможности относительной передозировки препарата, которая возникает при приеме терапевтических доз.
Токсическим действием может явиться как усиление эффекта, имевшегося у препарата в терапевтических дозах, так и какой-либо новый эффект, возникший при увеличении дозы препарата.
Рис. 9 Классификация видов действия (по отношению к цели использования)
Как уже указывалось, терапевтическое действие может быть главным и побочным.
Главное (основное) действие — то действие препарата, для которого он назначается врачом у данного больного.
Как правило, лекарственные препараты обладают целым рядом эффектов в самых различных органах и тканях. Врач может использовать в целях лечения, профилактики или диагностики любой из них или любую их комбинацию. Это действие и будет являться главным.
Например, атропин понижает секрецию пищеварительных желез и повышает атриовентрикулярную проводимость. При лечении обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больного с сопутствующей внутрисердечной блокадой оба этих эффекта будут компонентами главного терапевтического действия, и атропин может оказаться препаратом выбора.
Часто в учебниках и справочниках в целях систематизации данных все лекарства разбиты по основным эффектам (например, группа желчегонных, противовоспалительных, противогистаминных и т.д. средств). В данном случае под главным действием понимается эффект, которому посвящен данный раздел. Обычно каждый препарат подробно разбирают лишь один раз, а в разделах, посвященным другим эффектам препарата, обходятся ссылками. Однако это не означает, что все прочие эффекты не могут быть главными у конкретного больного.
Побочное действие — нежелательное действие, проявляющееся в диапазоне терапевтических доз.
Избежать побочного действия обычно невозможно, оно, в отличие от токсического действия, проявляется в том же диапазоне доз, что и главное. Задача врача состоит в минимизации побочных эффектов путем правильного подбора лекарственного препарата. Необходимо стремиться к тому, чтобы с одной стороны как можно больше эффектов, характерных для лекарства, оказывалось для данного больного желательным, а с другой стороны не оказалось бы побочных эффектов, вред от которых превышает клиническую пользу лечения.
Например, при использовании атропина для лечения атриовентрикулярной блокады следует учитывать появление сильной сухости во рту. В данном случае снижение секреции пищеварительных желез будет являться побочным эффектом и может послужить причиной отказа от препарата.
Разновидностью побочного эффекта можно считать возникновение дисбактериоза при применении противомикробных средств избирательного действия. Впрочем, в ряде учебников такой нежелательный эффект обособляется под названием «биологического» или «вторичного побочного» эффекта. То же самое можно сказать о лекарственной зависимости, лекарственной устойчивости и некоторых других нежелательных эффектах, возникающих при приеме терапевтических доз лекарственных препаратов. Ряд авторов отделяет их от побочных эффектов, и такой подход в клинике имеет свои преимущества.
Теоретически можно выделить у препарата эффекты не являющиеся ни главными (т.к. их не используют у данного больного), ни побочными (т.к. они ничем не вредят). Например — противоаллергическое действие в отсутствие аллергии или изменение цвета мочи. Однако практическая необходимость в выделении таких эффектов в отдельную группу отсутствует.
Неизбирательное (общеклеточное) и избирательное (специфическое) действие.
Общеклеточное действие — такое действие препарата, которое проявляется в любой живой клетке.
Примером общеклеточного действия может являться угнетение клеточного дыхания солями синильной кислоты. В данном случае мишенью является система цитохромов, которая существует во всех аэробных клетках.
Избирательное действие — такое действие препарата, которое проявляется только в некоторых органах или тканях.
Понятие избирательности действия в фармакологии носит относительный характер. На выраженность эффекта в разных тканях будет влиять и путь введения препарата, и его распределение, и функциональная активность ткани в данный момент времени, и множество других причин, которые все равно обеспечат какую-то степень избирательности. С другой стороны, избирательность действия тоже никогда не бывает абсолютной. Говорить об избирательности действия препарата имеет смысл лишь при сравнении с другим препаратом. В этом случае избирательность может быть большей или меньшей.
Например, адреналин действует на все клетки, содержащие адренорецепторы (как б, так и в) изадрин — только на клетки, содержащие в_адренорецепторы (как в1, так и в2), сальбутамол — только на клетки, содержащие в2_адренорецепторы (и в легких, и в матке). Следовательно, изадрин на адренорецепторы действует более избирательно, чем адреналин, но менее избирательно, чем сальбутамол.
Рис. 10 Классификация видов действия (по избирательности)
Лекарственные вещества используют для получения определенного лечебного эффекта. Такой эффект является целью применения лекарственного препарата и называется основным (главным). Основной эффект может быть профилактическим или лечебным. Например: антибиотики могут предупреждать инфекционные осложнения после хирургической операции; анальгетики назначают для устранения боли и т.д.
Эффекты лекарственного вещества при его применении в терапевтической дозе, не являющиеся основными, т.е. выходящие за рамки цели, ради которой оно назначалось, называются побочными.
Побочные эффектысопровождают применение практически всех известных лекарственных веществ. Побочные эффекты в большинстве случаев являются известными и ожидаемыми, они в основном исчезают после прекращения приема, а также снижения дозы или скорости введения, однако в ряде случаев могут вызывать существенные осложнения, приводя к развитию «лекарственной болезни». Точное соблюдение предписаний врача и требований инструкции к препарату во многих случаях позволяют избежать выраженных проявлений побочного действия.
Осложнения лекарственной терапии могут развиться через несколько секунд и минут (особенно при внутривенном и ингаляционном введении лекарственных веществ), через несколько часов (при приеме препаратов внутрь) и даже через несколько дней и месяцев. Они могут быть кратковременными (несколько минут и часов), средней продолжительности (несколько дней) и длительными (несколько недель, месяцев, лет). Степень тяжести осложнений может колебаться от кратковременного дискомфорта до серьезных нарушений функции органов, заканчивающихся летальным исходом.
При выявлении опасных для жизни побочных эффектов, не указанных в аннотации на препарат, повлекших временную нетрудоспособность или госпитализацию пациента, а также любых побочных эффектов, связанных с приемом нового лекарственного средства (при его клинических испытаниях), провизор обязан оказать неотложную доврачебную помощь, заполнить «Карту-извещение
регистрации побочных реакций» установленной формы и известить руководство аптечного учреждения и лечащего врача; в иных случаях достаточно рекомендовать обратиться к врачу.
Лекарственные средства, назначаемые женщинам во время беременности, могут оказывать отрицательное влияние на развитие эмбриона или плода.
Эмбриотоксическое действие (от греч. embryon — зародыш) лекарственных средств развивается в первые 12 нед беременности. На ранних стадиях беременности (1-3 нед) оно является следствием действия лекарственных веществ на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб и матки (до имплантации), а также на процесс имплантации зародыша в матку. В результате этого развитие эмбриона нарушается. Эмбриотоксическое действие могут оказывать гормоны (эстрогены, гестагены, ДОКСА), антиметаболиты (меркаптопурин, фторурацил), антимитотические средства (колхицин и др.).
Тератогенное действие (от греч. teras — урод) развивается в период с 4-й по 8-ю неделю беременности. В это время происходит формирование скелета и закладка внутренних органов. На этой стадии беременности органы и ткани наиболее чувствительны к действию повреждающих факторов. Поэтому применение лекарственных веществ может привести к аномалиям развития скелета и внутренних органов.
Примером тератогенного действия лекарственных веществ может служить так называемая «талидомидная катастрофа» — возникновение врожденных уродств у новорожденных в Западной Европе, Америке и Австралии, обусловленная приемом женщинами в ранние сроки беременности снотворного препарата талидо-мида. При его приеме чаще всего возникали аномалии развития конечностей -фекомелия (от греч. phoke — тюлень, melos — конечность). Верхние и нижние конечности ребенка имели форму ласт. Известно, что тератогенное действие могут оказывать противоопухолевые средства — антагонисты фолиевой кислоты (ме-тотрексат), пероральные контрацептивы (их прием следует прекратить за несколько месяцев до планируемой беременности), спирт этиловый (принимаемый на фоне зачатия женщиной).
Фетотоксическое действие (от греч. fetus — плод) является следствием влияния лекарственных веществ на плод в период, когда у него уже сформировались внутренние органы и физиологические системы. Например, антикоагулянты могут снижать свертывающую активность крови и провоцировать кровотечения у новорожденного, производные сульфонилмочевины — гипогликемию; алкоголь, наркотики, снотворные и транквилизаторы — угнетение ЦНС.
Поскольку лекарственные средства способны вызывать гибель эмбриона и аномалии развития плода, применение их беременными женщинами должно находиться под строгим контролем.
Мутагенное действие (от лат. mutatio — изменение и греч. genos -род) — это способность лекарственных веществ вызывать изменение генетического аппарата в женских и мужских половых клетках на стадии их формирования и в клетках эмбриона.
Канцерогенное действие (от лат. cancer — рак) — способность лекарственных веществ вызывать развитие злокачественных новообразований.
При создании лекарственных препаратов и внедрении их в медицинскую практику эмбриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое, мутагенное и канцерогенное действия у них должны быть исключены.
Дисбактериоз — нарушение естественного состава микрофлоры слизистых оболочек (ЖКТ, полости рта, влагалища и др.). Это состояние развивается в результате гибели полезной микрофлоры под влиянием некоторых противомикробных средств, в основном антибиотиков широкого спектра действия. На фоне угнетения полезной микрофлоры и иммунитета размножаются грибы рода кандида. Для профилактики и лечения кандидозов одновременно с антибиотиками применяют противогрибковые средства (нистатин), а также используют микробиологические препараты, содержащие лиофилизированные бифидум- и лактобактерии (бифидумбактерин и др.).
Аллергические реакции (от греч. alios — другой, ergon — действие). В основе этой группы осложнений лежат иммунные механизмы. Лекарственные вещества в этом случае играют роль антигенов (аллергенов). Аллергические реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по своему характеру и тяжести: от легких кожных проявлений до анафилактического шока.
Способность лекарственного вещества вызывать аллергические осложнения зависит от так называемого индекса сенсибилизации. Например, фенил-этилгидантоин вызывает аллергию почти всегда — его индекс сенсибилизации составляет 80-90% (у пенициллина — 0,3-3%).
Выделяют 4 типа аллергических реакций (по классификации Джелла— Кумбса):
Тип 1. Немедленный тип аллергической реакции (анафилаксия) развивается в пределах нескольких часов после введения в сенсибилизированный организм разрешающей дозы лекарственного вещества, которая может быть очень маленькой. Ведущую роль в развитии этого типа реакций играют IgE-антитела, которые связываются с антигенами на поверхности тучных клеток, вызывая их дегрануляции и выделение гистамина. Проявляется это зудящими сыпями на коже (крапивницей), отеками, насморком, слезотечением, а в тяжелых случаях бронхоспазмом, отеком гортани, анафилактическим шоком.
Такой тип реакции возможен при применении пенициллинов, сульфаниламидов и др.
Тип 2. Цитолитический тип реакций. При таком типе реакции IgG-
и IgM-антитела, активируя систему комплемента, взаимодействуют с антигеном
на поверхности форменных элементов крови и вызывают их лизис. Например,
метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин — тромбоцитопе-
ническую пурпуру, метамизол (анальгин) — агранулоцитоз. q
Тип 3. Иммунокомплексный тип реакций. В этом случае IgE-ан-титела образуют комплексы с антигеном и комплементом, которые взаимодействуют с эндотелием сосудов и повреждают его. В результате этого развивается сывороточная болезнь, которая проявляется крапивницей, артралгией, артритом, лимфаденопатией, лихорадкой, зудом. Сывороточную болезнь могут вызывать пе-нициллины, сульфаниламиды.
Тип 4. Замедленный тип аллергической реакции. Проявляется в виде контактного дерматита при нанесении лекарственного вещества на кожу. В этот тип реакций вовлечены клеточные механизмы иммунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги.
Токсическое действиелекарственных веществ развивается, как правило, при поступлении в организм токсических доз вещества (при передозировке). При абсолютной передозировке (введение лекарственного вещества с абсолютным превышением разовых, суточных и курсовых доз) в крови и тканях создаются чрез-
мерно высокие его концентрации. Токсическое действие наблюдается также в результате относительной передозировки лекарственных веществ, возникающей при назначении средних терапевтических доз больным, у которых снижена дезинток-сикационная функция печени или выделительная функция почек, при длительном лечении веществами, способными к кумуляции. В этих случаях лекарственное вещество может оказывать токсическое действие на определенные органы или физиологические системы, например, на жизненно важные центры продолговатого мозга (остановка дыхания при действии опиатов); на сердце — нарушение проведения возбуждения по проводящей системе сердца (при действии сердечных гликозидов); на печень — нарушение функции и некроз (при применении ацетаминофена); на систему кроветворения — лейкопения, агранулоцитоз (при применении метамизола).
ГЛАВА 5 ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
ЛВ
используют для получения определенного лечебного эффекта.
Фармакологический эффект, являющийся целью применения лекар- ственного
препарата, получил название о с н о в н о й (главный) эффект. Основной
эффект может быть профилактическим или лечебным. Например, антибиотики
могут предупреждать инфекционные осложнения после хирургической
операции, анальгетики назначают для устранения боли и т.д.
Побочные эффекты —
остальные (кроме основного, т.е. выходящие за рамки цели, ради которой
лекарство назначено) эффекты ЛВ при его применении в терапевтической
дозе.
Побочные эффекты вызывают
практически все известные ЛВ. Побочные эффекты ЛВ в большинстве случаев
известны и ожидаемы, и обычно исчезают после прекращения приема или
снижения дозы (или скорости введения) препарата. Однако в ряде случаев с
побочными эффектами может быть связано такое серьезное осложнение как
«л е к а р с т в е н н а я б о л е з н ь ». Точное соблюдение
предписаний врача и требований инструкции к препарату во многих
случаях позволяют избежать серьезных проявлений побочного действия.
Осложнения
лекарственной терапии могут развиться через несколько секунд и минут
(особенно при внутривенном и ингаляционном введении препарата), через
несколько часов (при приеме внутрь) и даже через несколько дней и
месяцев. Осложнения могут быть кратковременными (несколько минут и
часов), средней продолжительности (несколько дней) и длительными
(несколько недель, месяцев, лет). Степень тяжести осложнений может
колебаться от кратковременного дискомфорта до серьезных нарушений
функций вплоть до летального исхода.
При
выявлении опасных для жизни побочных эффектов, не указанных в
аннотации на препарат, повлекших временную потерю трудоспособности или
госпитализацию пациента, а также любых побочных эффектов, связанных с
приемом нового ЛС (при его клинических испытаниях), провизор обязан
оказать неотложную доврачебную помощь, заполнить «Карту-извещение
регистрации побочных реакций» установленной формы и известить
руководство аптечного учреждения и лечащего врача; в иных случаях
достаточно рекомендовать обратиться к врачу.
ЛС, назначаемые женщинам во время беременности, могут оказывать отрицательное влияние на развитие эмбриона или плода.
Эмбриотоксическое действие (от греч. embryon —
зародыш) ЛС развивается в первые 12 нед беременности. На ранних стадиях
беременности (1-3 нед) это является следствием действия ЛВ на зиготу и
бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб и матки (до
имплантации), а также на процесс имплантации зародыша в матку.
Действие, как правило, проявляется нарушением развития эмбриона.
Эмбриотоксическое действие могут оказывать антиметаболиты
(меркаптопурин, фторурацил), антимитотические средства (колхицин и
др.).
Тератогенное действие (от греч. teras —
урод) развивается в период 4-8 нед беременности. В это время
происходит фор- мирование скелета и закладка внутренних органов. На
этой стадии беременности органы и ткани наиболее чувствительны к
действию повреждающих факторов. Поэтому применение ЛВ может привести к
аномалиям развития скелета и внутренних органов.
Примером тератогенного действия ЛВ может служить так называемая «талидомидная катастрофа»: возникновение врожденных уродств
у
новорожденных в Западной Европе, Америке и Австралии, обусловленное
приемом женщинами в ранние сроки беременности снотворного препарата
талидомида. При его приеме наиболее часто возникали аномалии развития
конечностей: фокомелия (от греч. phoke — тюлень, melos —
конечность). Руки и ноги ребенка имели форму ласт. Известно, что
тератогенное действие могут оказывать противоопухолевые средства —
антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат), спирт этиловый (принимаемый
женщиной на фоне зачатия).
Фетотоксическое действие (от греч. fetus —
плод) — следствие влияния ЛВ на плод в период, когда уже сформированы
внутренние органы и физиологические системы. Например, антикоагулянты
могут снижать свертываемость крови и провоцировать кровотечения у
новорожденного, производные сульфонилмочевины — вызывать гипогликемию;
алкоголь, наркотики, снотворные и транквилизаторы — угнетение ЦНС.
Поскольку ЛС
способны вызывать гибель эмбриона и аномалии развития плода, применение
их беременными женщинами должно находиться под строгим контролем.
Мутагенное действие (от лат. mutatio — изменение и греч. genos —
род) — способность ЛВ вызывать изменение генетического аппарата в
женских и мужских половых клетках на стадии их форми- рования и в
клетках эмбриона.
Канцерогенное действие (от лат. cancer — рак) — способность ЛВ вызывать развитие злокачественных новообразований.
При
создании лекарственных препаратов и внедрении их в медицинскую
практику эмбриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое, мутагенное и
канцерогенное действие у них должны быть исключены.
Дисбиоз
— нарушение естественного состава микрофлоры слизистых оболочек (ЖКТ,
полости рта, влагалища и др.). Это состо- яние развивается в результате
гибели полезной микрофлоры под влиянием некоторых противомикробных
средств, в основном антибиотиков широкого спектра действия. На фоне
угнетения полезной микрофлоры и иммунитета размножаются грибы рода Candida. Для
профилактики и лечения кандидозов одновременно с антибиотиками
применяют противогрибковые средства (нистатин) , а также препараты,
содержащие лиофилизированные бифидум- и лактобактерии (бифидумбактерин
бифидум и др.).
Аллергические реакции (от греч. allos — другой, ergon — действие). В основе этих реакций, возникающих при повторном вве-
дении
ЛВ, лежат иммунные механизмы. ЛВ в этом случае выступают как
аллергены. Аллергические реакции не зависят от дозы вводимого вещества и
разнообразны по своему характеру и тяжести: от легких кожных
проявлений до анафилактического шока.
Выделяют четыре типа аллергических реакций (по классификации Джелла-Кумбса).
•
Тип 1. Немедленный тип аллергической реакции (анафилаксия) развивается в
первые часы осле введения в сенсибилизированный организм разрешающей
дозы ЛВ (может быть очень маленькой). Ведущую роль в развитии этого типа
реакций играют иммуноглобулины типа E (IgE), антитела, связывающиеся с
антигенами на поверхности тучных клеток и вызывающие их дегрануляцию и
выделение гистамина. Клинические проявления: зудящие сыпи на коже
(крапивница), отеки, насморк, слезотечение, а в тяжелых случаях
бронхоспазм, отеком гортани, анафилактический шок. Такой тип реакции
возможен при применении, например, антибиотиков пенициллинового ряда.
• Тип
2. Цитолитический тип реакций. При этом типе реакции IgG и IgM,
активируя систему комплемента, взаимодействуют с антигеном на
поверхности форменных элементов крови и вызывают их лизис. Например,
метилдопа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин —
тромбоцитопеническую пурпуру, метамизола натрия — агранулоцитоз.
•
Тип 3. Иммунокомплексный тип реакций . В этом случае IgG, а также
IgM и IgE образуют комплексы с антигеном и комплементом,
взаимодействующие с эндотелием сосудов и повреждающие его. В результате
развивается сывороточная болезнь, проявляющаяся крапивницей, артралгией,
артритом, лимфаденопатией, лихорадкой, зудом. Сывороточную болезнь
могут вызывать, в частности, пенициллины, сульфаниламиды.
•
Тип 4. Замедленный тип аллергической реакции . Возникает в виде
контактного дерматита при нанесении ЛВ на кожу. В этот тип реакций
вовлечены клеточные механизмы иммунитета, включающие сенсибилизированные
Т-лимфоциты и макрофаги.
Токсическое действие ЛВ
развивается, как правило, при поступлении в организм токсических доз
вещества (при передозировке). При абсолютной передозировке (введение ЛВ
с абсолютным превышением разовых, суточных и курсовых доз) в крови и
тканях создаются
чрезмерно высокие его
концентрации. Токсическое действие возникает также при относительной
передозировке ЛВ, возникающей при назначении средних терапевтических
доз больным, у которых снижена дезинтоксикационная функция печени или
выделительная функция почек, при длительном лечении ЛВ, способными к
кумуляции. В этих случаях ЛВ может оказывать токсическое действие на
определенные органы или физиологические системы, например на жизненно
важные центры продолговатого мозга (остановка дыхания при действии
опиатов); на сердце — нарушение проведения возбуждения по проводящей
системе сердца (при действии сердечных гликозидов); на печень —
нарушение функции и некроз (при применении парацетамола); на систему
кроветворения — лейкопения, агранулоцитоз (при применении метамизола
натрия).