Варфарин противопоказания особые указания
Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.
При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.
Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.
Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома Р450 (например, циметидин, хлорамфеникол), при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.
Средства, уменьшающие эффект варфарина
Колестирамин: снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.
Бозентан: индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.
Апрепитант: индукция преобразования варфарина в CYP2C9.
Месалазин: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Сукральфат: вероятность уменьшения абсорбции варфарина.
Гризеофульвин: снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.
Ретиноиды: возможность снижения активности варфарина.
Диклоксациллин: усиление метаболизма варфарина.
Рифампицин: усиление метаболизма варфарина; необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
Противовирусные средства (невирапин, ритонавир): усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.
Нафциллин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Феназон: индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме крови; может потребоваться увеличение дозы варфарина.
Рофекоксиб: механизм взаимодействия неизвестен.
Барбитураты (например, фенобарбитал): усиление метаболизма варфарина.
Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон): усиление метаболизма варфарина.
Антидепрессанты (тразодон, миансерин): в четырех случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.
Глутетимид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.
Хлордиазепоксид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Аминоглютетимид: усиление метаболизма варфарина.
Азатиоприн: снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина.
Меркаптопурин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Митотан: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Циклоспорин: варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.
Колестирамин: может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции.
Спиронолактон, хлорталидон: применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP3A4 и CYP1А2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP2C9 (метаболизм S-варфарина); влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Следует проводить тщательный мониторинг МНО, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного; после этого можно назначать варфарин.
Женьшень (Panax ginseng): возможна индукция преобразования варфарина в печени; необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
Продукты питания, содержащие витамин К: ослабляют действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты.
Витамин С: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Витамин К: варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.
Средства, усиливающие эффект варфарина
Абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел, гепарин: дополнительное воздействие на систему кроветворения.
Циметидин: выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина.
Глибенкламид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Омерпазол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Амиодарон: снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного применения; данный эффект может сохраняться в течение 1-3 мес после отмены амиодарона.
Этакриновая кислота: может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из связей с белками.
Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат): конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP2C9 и CYP3A4.
Пропафенон: снижение метаболизма варфарина.
Хинидин: снижение синтеза факторов свертывания крови.
Диазоксид: может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей.
Дигоксин: усиление антикоагулянтного эффекта.
Пропранолол: усиление антикоагулянтного эффекта.
Тиклопидин: увеличение риска кровотечения; необходим мониторинг МНО.
Дипиридамол: повышение концентрации варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов; повышение риска кровотечений (геморрагий).
Миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта): снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме крови; снижение метаболизма варфарина, опосредованного ферментами системы цитохрома Р450.
Стероидные гормоны — анаболические и/или андрогены (даназол, тестостерон): снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза.
Средства, действующие на щитовидную железу: усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания.
Глюкагон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Аллопуринол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Сульфинпиразон: усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связи с белками.
Пенициллины в высоких дозах (клоксациллин, амоксициллин): возможно повышение вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул.
Тетрациклины: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол): возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота): снижение метаболизма варфарина.
Антибиотики группы макролидов (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин): снижение метаболизма варфарина.
Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол): снижение метаболизма варфарина.
Хлорамфеникол: снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450.
Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим): усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов.
Сульфаметоксазол/триметоприм: снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы.
Левамизол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Кодеин: комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина.
Ацетилсалициловая кислота: вытеснение варфарина из мест связывания с альбуминами, ограничение метаболизма варфарина.
НПВС (азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и другие (за исключением ингибиторов ЦОГ-2): конкуренция за метаболизм, осуществляемый CYP2C9.
Лефлуномид: ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.
Парацетамол (ацетаминофен), особенно после 1-2 недель постоянного применения: ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при применении парацетамола в дозе менее 2 г/сут).
Фенилбутазон: снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы; применение данной комбинации следует избегать.
Наркотические анальгетики (декстропропоксифен): усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин): вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы, усиление метаболизма варфарина.
Трамадол: конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP3A4.
Антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в т.ч. флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин: ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент CYP2C9. Этот фермент метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбуминами, в результате чего увеличивается возможность вытеснения одного из них из мест связывания с белками (при одновременном применении).
Хлоралгидрат: механизм взаимодействия неизвестен.
Фторурацил: снижение синтеза CYP2C9, метаболизирующего варфарин.
Капецитабин: снижение синтеза CYP2C9.
Иматиниб: конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6.
Ифосфамид: подавление CYP3A4.
Тамоксифен: является ингибитором CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма.
Метотрексат: усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени.
Тегафур: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Трастузумаб: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Флутамид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Циклофосфамид: вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством.
Этопозид: возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.
Интерферон альфа и бета: увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение в сыворотке концентрации варфарина вызывает необходимость снижения дозы варфарина.
Дисульфирам: снижение метаболизма варфарина.
Метолазон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Тиениловая кислота: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Зафирлукаст: повышение концентрации или усиление эффекта зафирлукаста на фоне применения варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста.
Троглитазон: снижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина.
Противогриппозная вакцина: возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.
Прогуанил: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений.
Продукты питания (клюква): снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9.
Тонизирующие напитки, содержащие хинин: употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозы варфарина. Данное взаимодействие может объясняться тем, что хинин снижает синтез в печени прокоагулянтных факторов.
Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza): потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений.
Средства, уменьшающие или усиливающие эффект варфарина
Дизопирамид: может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина.
Коэнзим-Q10: может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородности химической структуры с витамином К.
Этанол: ингибирование или индукция метаболизма варфарина.
Варфарин может усиливать действие гипогликемических средств для приема внутрь (производных сульфонилмочевины).
В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и, по возможности, через 2-3 недели после начала терапии.
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Варфарин Канон
Таблетки почти белого или белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые, с крестообразной риской.
| 1 таб. | |
| варфарин натрия | 2.5 мг |
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат — 65.5 мг, коповидон — 6 мг, кремния диоксид коллоидный — 1 мг, кроскармеллоза натрия — 4 мг, магния стеарат — 1 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 60 мг.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.
20 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
50 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
100 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Антикоагулянт непрямого действия. Подавляет в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и белков С и S в печени.
Оптимальное антикоагулянтное действие наблюдается на 3-5 день от начала применения и прекращается через 3-5 дней после приема последней дозы.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
После приема внутрь варфарин полностью абсорбируется из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови — 97-99%. Терапевтическая концентрация в плазме — 1-5 мкг/мл (0.003-0.015 ммоль/л). Проникает через плацентарный барьер, но не секретируется с грудным молоком.
Метаболизм и выведение
Представляет собой рацемическое соединение, при этом в организме человека L-изомер обладает большей активностью, чем правовращающий. Препарат метаболизируется в печени с образованием неактивных и слабоактивных метаболитов, которые реабсорбируются из желчи, при этом L-изомер метаболизируется быстрее. T1/2 рацемического варфарина — 40 ч. Выводится почками.
Показания препарата
Варфарин Канон
Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов:
- острый венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии;
- послеоперационный тромбоз;
- повторный инфаркт миокарда;
- в качестве дополнительного лекарственного средства при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии;
- рецидивирующий венозный тромбоз;
- повторная тромбоэмболия легочной артерии;
- протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
- тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;
- вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.
Режим дозирования
Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, в одно и то же время.
Начальная доза — 2.5-5 мг/сут. Дальнейший режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от результатов определения протромбинового времени или МНО. Протромбиновое время должно быть увеличено в 2-4 раза от исходного, а МНО должно достигать 2.2-4.4 в зависимости от заболевания, опасности тромбоза, риска развития кровотечений и индивидуальных особенностей пациента.
При определении МНО следует учитывать индекс чувствительности тромбопластина и использовать этот показатель в качестве поправочного коэффициента (1.22 — при использовании отечественного тромбопластина из мозга кролика «Неопласт» и 1.2 — при использовании тромбопластина фирмы «Рош Диагностика»).
Перед предстоящим хирургическим вмешательством (при высоком риске тромбоэмболических осложнений) лечение начинают за 2-3 дня до операции.
В случае острого тромбоза лечение проводят в комбинации с гепарином до того момента, пока полностью не проявится эффект от пероральной антикоагулянтной терапии (не ранее чем на 3-5 сут лечения).
При протезировании клапанов сердца, остром венозном тромбозе вен или тромбоэмболии (на начальных этапах), тромбозе левого желудочка и для профилактики ишемии миокарда нужно стремиться к эффективному действию, отмечающемуся при МНО — 2.8-4.0.
В случае мерцания предсердий и при проведении поддерживающей терапии при тромбозе вен и тромбоэмболии добиваются умеренного противосвертывающего эффекта (МНО 2-3).
При совместном применении варфарина с АСК показатель МНО должен находиться в пределах 2-2.5.
Пациентам пожилого возраста и ослабленным больным препарат обычно назначают в более низких дозах.
Продолжительность лечения зависит от состояния больного. Лечение можно отменять сразу.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: часто — кровоточивость.
Со стороны пищеварительной системы: редко — диарея, повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — экзема, некроз кожи, васкулиты, выпадение волос.
Противопоказания к применению
- острое кровотечение;
- тяжелые заболевания печени;
- тяжелые заболевания почек;
- почечная недостаточность;
- тяжелая артериальная гипертензия;
- острый ДВС-синдром;
- дефицит белков С и S;
- геморрагический диатез;
- тромбоцитопения;
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
- кровоизлияние в головной мозг;
- алкоголизм;
- беременность;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат не следует назначать беременным женщинам в связи с выявленным тератогенным действием, развитием кровотечений у плода и гибелью плода.
Варфарин выводится с грудным молоком в незначительном количестве и практически не оказывает влияния на свертываемость крови у ребенка, поэтому препарат можно применять в период лактации, однако желательно воздержаться от кормления грудью в первые 3 дня терапии варфарином.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение препарата у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение препарата у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек и почечной недостаточностью.
Применение у пожилых пациентов
Пациентам пожилого возраста препарат обычно назначают в более низких дозах.
Особые указания
Перед началом терапии определяют показатель МНО (соответственно протромбиновому времени с учетом коэффициента чувствительности тромбопластина). В дальнейшем проводят регулярный (каждые 2-4-8 недели) лабораторный контроль.
В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).
Передозировка
Симптомы: кровоточивость, кровотечения.
Лечение: в случае если протромбиновое время составляет более чем 5% и нет других возможных источников кровотечения (нефроуролитиаз и др.), коррекция режима дозирования не требуется. При незначительных кровотечениях необходимо снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. В случае развития тяжелого кровотечения — витамин К до восстановления коагулянтной активности. При угрожающих кровотечениях — переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, цельной крови.
Лекарственное взаимодействие
НПВП, дипиридамол, вальпроевая кислота, ингибиторы цитохрома Р450 (циметидин, хлорамфеникол) повышают риск развития кровотечений. Следует избегать сочетанного применения этих лекарственных средств и варфарина (циметидин можно заменить на ранитиднн или фамотидин). При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно прекратить.
Диуретики могут снижать действие антикоагулянтов (в случае выраженного гиповолемического действия, которое может привести к увеличению концентрации факторов свертывания крови).
Действие варфарина ослабляют барбитураты, витамин К, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, карбамазепин, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин.
Действие варфарина усиливают аллопуринол, амиодарон, анаболические стероиды (алкилированные в положении С17), АСК и другие НПВП, гепарин, глибенкдамид, глюкагон, даназол, диазоксид, дизопирамнд, дисульфирам, изониазид, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, левамизол, метронидазол, миконазол, налидиксовая кислота, нилутамид, омепразол, пароксетин, прогуанил, пероральные гипогликемические лекарственные средства — производные сульфаниламидов, симвастатин, сульфаниламиды, тамоксифен, тироксин, хинин, хинидин, флувоксамин, флуконазол, фторурацил, хинолоны, хлоралгидрат, хлорамфеникол, цефалоспорины, циметидин, эритромицин, этакриновая кислота, этанол. В случае сочетанного применения варфарина с вышеперечисленными препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и по возможности через 2-3 недели от начала терапии.
При применении лекарственных средств (например, слабительных), которые могут повысить риск развития кровотечений из-за снижения нормальной коагуляции (ингибирование факторов свертывания крови или ферментов печени), стратегия антикоагулянтной терапии должна определяться возможностью проведения лабораторного контроля. Если возможен частый лабораторный контроль, то при необходимости терапии подобными лекарственными средствами дозу варфарина можно уменьшить на 5-10%. Если проведение лабораторного контроля затруднено, то в случае необходимости назначения указанных лекарственных средств варфарин следует отменить.
Условия хранения препарата Варфарин Канон
Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Срок годности препарата Варфарин Канон
Срок годности — 3 года.
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.