8 оксихинолин побочные действия
ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИОНОЛИНА
ИНТЕСТОПАН (Intestopanum)
Фармакологическое действие. Препарат обладает антибактериальной и антипротозойной (подавляющей жизнедеятельность простейших организмов) активностью и близок по механизму действия к хлорхинальдолу.
Показания к применению. Применяют при острых и хронических энтероколитах (воспалении тонкой и толстой кишки), амебной и бациллярной дизентерии, гнилостной диспепсии (расстройстве пищеварения).
Способ применения и дозы. Назначают при острых расстройствах пищеварения взрослым по 1-2 таблетки 4-6 раз в день, максимально в течение 10 дней. В хронических случаях — по 1-2 таблетки 3 раза вдень. Детям до 2 лет — по !/4 таблетки на 1 кг массы тела в день в 3-4 приема, старше 2 лет — по 1-2 таблетки 2-4 раза в день. Таблетки измельчают, запивают молоком или водой.
Побочное действие. Возможны тошнота, рвота, боли в животе, сердцебиение, кожные высыпания, головная боль. Периферические невропатии (множественные поражение периферических нервов), миелопатии (невоспалительные заболевания спинного мозга, повреждение зрительного нерва).
Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату и другим производным 8-оксихинолина (хинозол, нитроксолин и др.), наличие в анамнезе (истории болезни) указаний на аллергические реакции, тяжелые болезни печени и почек, заболевания зрительного нерва, поражения периферической нервной системы. Следует учитывать содержание в интестопане брома.
Форма выпуска. Таблетки в упаковке по 10 штук.
Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.
НИТРОКСОЛИН (Nitroxolinum)
Синонимы: 5-Нитрокс, 5-НОК, Нибиол, Никинол, Никопет, Ниурон, Ноксибиол, Ноксин, Уритрол и др.
Фармакологическое действие. Оказывает антибактериальное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии; эффективен также в отношении некоторых грибов (рода Candidaи др.).
В отличие от других производных 8-оксихинолина нитроксолин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизмененном виде почками, в связи с чем отмечается высокая концентрация препарата в моче.
Показания к применению. Применяют при инфекциях мочеполовых путей: пиелонефрит (воспаление ткани почки и почечной лоханки), цистит (воспаление мочевого пузыря), уретрит (воспаление мочеиспускательного канала), простатит (воспаление предстательной железы) и др. Для профилактики инфекций после операций на почках и мочевых путях, а также при других заболеваниях, вызванных чувствительными к этому препарату микроорганизмами. Часто эффективен при устойчивости микрофлоры к другим антибактериальным средствам.
Способ применения и дозы. Назначают внутрь. Принимают во время или после еды. Средняя суточная доза для взрослых 0,4 г (по 0,1 г 4 раза в день). Доза может быть увеличена вдвое. Длительность лечения зависит от характера и тяжести заболевания. В большинстве случаев курс лечения 2-3 нед. При необходимости проводят повторные курсы с двухнедельным перерывом. В тяжелых случаях суточную дозу увеличивают до 0,15-0,2 г 4 раза в день.
Высшая суточная доза для взрослых — 0,8 г.
Средняя суточная доза для детей старше 5 лет 0,2-0,4 г (по 0,05-0,1 г 4 раза в день), до 5 лет — 0,2 г в сутки.
Длительность курса лечения — 2-3 нед. При хронических инфекциях мочевых путей препарат можно назначать повторно по 2 нед. с 2-недельным перерывом.
Для профилактики инфекций при операциях на почках и мочевых путях назначают по 0,1 г на прием 4 раза в день в течение 2-3 нед.
Побочное действие. Препарат обычно хорошо переносится. Иногда отмечаются диспепсические явления (тошнота), поэтому его рекомендуется принимать во время еды. Возможна аллергическая сыпь.
При почечной недостаточности следует проявлять осторожность из-за возможной кумуляции (накопления в организме) препарата.
Моча при лечении препаратом окрашивается в шафраново-желтый цвет.
Противопоказания. При повышенной чувствительности к производным 8-оксихинолина препарат противопоказан.
Форма выпуска. Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,05 г (50 мг) в упаковке по 50 штук.
Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.
ХИНИОФОН (Chiniofonum)
Синонимы: Ятрен, Амоэбозан, Анайодин, Авлохин, Хиносульфан, Иохинол, Лоретин, Миксиодин, Квиниофон, Квиноксил, Рексиод, Триен и др.
Фармакологическое действие. Оказывает антипротозойное действие (подавление жизнедеятельности простейших организмов) на дизентерийную амебу, а также антимикробное и антигрибковое действие.
Показания к применению. Амебная дизентерия, язвенный колит (воспаление толстой кишки с образованием язв), кишечные инфекции.
Способ применения и дозы. Внутрь. При амебной дизентерии и язвенном колите внутрь взрослым по 0,5 г 3 раза в день в течение 8-10 дней. Повторный курс через 10 дней. Высшая разовая доза для взрослых внутрь — 1 г, суточная — Зг. Детям суточные дозы устанавливают в соответствии с возрастом: от 1 года до 2 лет — 0,1 г; от 2 до 3 лет — 0,15 г; от 3 до 4 лет — 0,2 г; от 4 до 5 лет — 0,25 г; от 5 до 6 лет — 0,3 г; от 6 до 8 лет — 0,45 г; от 8 до 12 лет-0,6 г; от 12 до 13 лет-0,7 г; от 13 до 15 лет — 1,0 г; от 16 лет и старше — 1,5 г.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к йоду.
Форма выпуска. Таблетки по 0,25 г в упаковке по 10 штук.
Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте в банках оранжевого стекла.
ХИНОЗОЛ (Chinosolum)
Синонимы: Хиноксизол, Криптонол, Идрил, Микантин, Октофен, Оксихинолина сульфат, Оксилеин, Оксихинол, Салквинат, Солоксин, Сульфохинол, Суноксол, Суперол и др.
Фармакологическое действие. Оказывает антисептическое (обеззараживающее) и сперматоцидное (убивающее сперматозоиды) действие. Малотоксичен.
Показания к применению. Для промывания ран, язв, дезинфекции (обеззараживания) рук, спринцеваний (промывания влагалища).
Способ применения и дозы. Наружно в виде растворов (1:1000-1:2000), присыпок (1-2%) и мазей (5-10%).
Форма выпуска. Порошок.
Условия хранения. В хорошо укупоренной таре.
ХЛОРХИНАЛЬДОЛ (Chlorchinaldolum)
Синонимы: Хлорхинальдин, Акнозан, Афунгил, Хлоквинан, Хлорозан, Десмаклор, Интензол, Моналдол, Сап-розан, Септотал, Сиогенал, Спорен, Сиосепт, Стерозан, Вагистеран и др.
Фармакологическое действие. Обладает антибактериальной, противогрибковой и антипротозойной активностью (подавляет жизнедеятельность простейших организмов). Наибольшая активность проявляется в отношении грамположительных (особенно кокковых форм), а также некоторых грамотриштельных бактерий.
Показания к применению. Применяют при кишечных инфекционных заболеваниях (дизентерия, сальмонеллез, пищевые токсикоинфекции, кишечные инфекции, вызванные стафилококком, протеем и другими энтеробактериями, а также дисбактериоз /нарушение состава нормальной микрофлоры организма/).
Способ применения и дозы. Принимают внутрь после еды. Взрослым назначают по 0,2 г (200 мг) 3 раза в день; в легких случаях — по 0,1 г (100 мг) 3 раза в день; при тяжелых инфекциях (например, амебной дизентерии) максимальная суточная доза 1,2 г.
Разовая доза для детей в возрасте 1 -2 года — 0,03 г, суточная — 0,09-0,12 г; 3-6 лет разовая — 0,03-0,06 г, суточная — 0,15-0,18 г; 7-10 лет разовая — 0,06-0,09 г, суточная — 0,24-0,3 г.
При расчете на массу тела суточная доза для детей составляет обычно 10 мг/кг, в легких случаях — до 5 мг/кг.
При амебиазе (инфекционном заболевании, вызываемом амебой Entamoebahistolytica, характеризующемся хроническим воспалением толстой кишки с образованием язв), лямблиозе (инфекционном заболевании, вызванном лямблиями) дозу можно увеличить, но не более чем до 15 мг/кг.
Длительность курса лечения у взрослых и детей обычно 3-5 дней (не более 7 дней).
Побочное действие. При приеме хлорхинальдола возможны тошнота, рвота, боли в животе, сердцебиение, кожные высыпания, головная боль. В этих случаях дозу следует уменьшить или отменить препарат.
Кроме того, при применении хлорхинальдола, так же как и других производных 8-оксихинолина, могут возникать побочные явления: периферические невропатии (множественное поражение периферических нервов), миелопатии (невоспалительные заболевания спинного мозга), повреждение зрительного нерва. Во избежание этих осложнений не следует превышать рекомендуемые дозы и срок применения препарата.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к производным 8-оксихинолина (хинозол, нитроксолин и др.), аллергические реакции в анамнезе (бывшие ранее), тяжелые болезни печени и почек, заболевания зрительного нерва, поражения периферической нервной системы.
Форма выпуска. Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,1 г (100 мг) в упаковке по 50 штук; таблетки, покрытые оболочкой, по 0,03 г (30 мг) -для детейТ
Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.
ЭНТЕРОСЕПТОЛ (Enteroseptol)
Синонимы: Хиноформ, Бурдилор (Р), Хлорйодохин, Эмаформ, Энтеритан, Энтеритекс, Энтерохинол, Энтерозан, Энтеро-Валодон, Энтеро-Виоформ, Энтерокинол, Йодохлоргидроксихин, Ниоформ, Хинамбицид, Рометин, Виоформ, Виойоклор и др.
Фармакологическое действие. Оказывает антибактериальное (приводящее к гибели бактерий) и антипротозойное (направленное на подавление жизнедеятельности простейших организмов) действие.
Препарат практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта, не оказывает системного действия и рассматривается как местнодействуюшее (главным образом в кишечнике) антибактериальное средство.
Показания к применению. Применяют при ферментативной и гнилостной диспепсии (расстройстве пищеварения), диарее (поносе), энтероколитах (воспалении тонкой и толстой кишки), амебной и бациллярной дизентерии, протозойных колитах (воспалении толстой кишки, вызываемом простейшими), для лечения амебоносителей (пациентов, у которых выявляется амеба Entamoebahistolytica, но не страдающих амебиазом; потенциально опасны для окружающих как источник заражения). При бациллярной дизентерии энтеросептол должен назначаться в комплексе с другими средствами лечения. Препарат можно применять в случаях непереносимости антибиотиков. Его можно назначать в комбинации с сульфаниламидными препаратами. При амебиазе (инфекционном заболевании, вызываемом амебой Entamoebahistolytica, характеризующемся хроническим воспалением толстой кишки с образованием язв) и трихомонадных колитах (воспалении толстой кишки, вызываемом трихомонадами /паразитическими простейшими/) энтеросептол может быть использован в комплексе с другими средствами лечения. В остром периоде амебной дизентерии энтеросептол уступает эметину, однако он может применяться после приема эметина в случаях остаточных явлений амебиаза. Назначение энтеросептола возможно также в комплексном лечении хронических язвенных колитов (неспецифических).
Способ применения и дозы. Принимают энтеросептол внутрь. Доза (для взрослых) 1-2 таблетки 3 раза в день после еды. При упорном течении заболевания дозу повышают до 3 таблеток 3 раза в день. После прекращения острых явлений дозу уменьшают до 1 таблетки 2-3 раза в день.
Обычно курс лечения продолжается 10-12 дней. При необходимости проводят повторный курс с промежутками 5-10 дней. Если требуется, в промежутках назначают эметин или антибиотики группы тетрациклина.
Лечение энтеросептолом должно проводиться только по назначению врача, причем курс приема препарата не должен превышать 4 нед.
Побочное действие. При приеме препарата могут наблюдаться диспепсические явления (расстройства пищеварения), кожные высыпания, боли в суставах. В редких случаях отмечаются явления йодизма (неинфекционное воспаление слизистых оболочек в местах выделения йода при передозировке или индивидуальной непереносимости препаратов йода): насморк, кашель. Эти побочные явления проходят при уменьшении дозы или после отмены препарата.
Необходимо учитывать, что энтеросептол и содержащие его комбинированные препараты (мексаформ, мексаза) могут, особенно при длительном применении, вызывать периферические невриты (воспаление нерва), миелопатию (невоспалительные заболевания спинного мозга), поражение зрительного нерва. В настоящее время используется редко.
Противопоказания. Препарат противопоказан больным с заболеваниями зрительного нерва и с поражениями периферической нервной системы, при нарушениях функции печени и почек, при аллергии к йоду.
Форма выпуска. Таблетки в упаковке по 20 штук, содержащие по 0,25 г 5-хлор-7-йод-8-оксихинолина. Каждая таблетка содержит также 0,025 г (25 мг) цетилтриметиламмония бромида -поверхностно-активного и антисептического (обеззараживающего) вещества, усиливающего антибактериальное действие и способствующего лучшему распределению препарата по поверхности слизистой оболочки кишечника.
Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.
МЕКСАЗА (Mcxase)
Комплексный препарат, содержащий энтеросептол, энтобекс, бромелин, панкреатин и дегидрохолевую кислоту.
Фармакологическое действие. Препарат с ферментным и антибактериальным (приводящим к гибели бактерий) действием для лечения расстройств пищеварения.
Бромелин является смесью растительных протеолитических (расщепляющих белки) ферментов из ананаса. Расщепление белков под влиянием бромелина происходит при широком диапазоне рН (показатель кислотно-щелочного состояния) среды (3,0-8,0); он оказывает действие как в желудке, так и в кишечнике, эффективен при пониженной, повышенной и нормальной кислотности желудочного сока. Панкреатин способствует перевариванию белков, углеводов и жиров. Образующиеся при этом пептоны и аминокислоты стимулируют физиологическую секрецию (выделение пищеварительных соков) поджелудочной железы и желез тонкого кишечника. Дегидрохолевая кислота эмульгирует (измельчает) жиры, оказывает желчегонное действие, стимулирует функцию поджелудочной железы.
Сочетание действия указанных веществ с антибактериальным (приводящим к гибели бактерий) действием 5-хлор-7-йод-8-хинодина (энтеросептола) и 4,7-фенант-ролин-5,6-хинона (энтобекса) создает условия для эффективности мексазы при различных расстройствах пищеварения.
Показания к применению. При недостаточной секреции пищеварительных соков, при гастритах (воспалении желудка), гастроэнтеритах (воспалении слизистых оболочек желудка и тонкой кишки), хроническом энтероколите (воспалении тонкой и толстой кишки), недостаточной функции поджелудочной железы, хронических заболеваниях желчного пузыря, хронических гепатитах (воспалении ткани печени) без нарушения функции печени, после холецистэктомии (удаления желчного пузыря), при бродильной и гнилостной диспепсии (расстройстве пищеварения), метеоризме (скоплении газов в кишечнике), нарушениях диеты, недостаточности пищеварения в пожилом возрасте и др.
Способ применения и дозы. Назначают внутрь (во время или непосредственно после еды с небольшим количеством воды) по 1-2 драже 3 раза в день. Драже проглатывают не разжевывая. При острых состояниях лечение продолжается обычно 2-5 дней, при хронических заболеваниях — 2-3 нед. Длительность лечения не должна превышать 4 нед. При повышенной чувствительности желудочного сока рекомендуется одновременно с мексазой назначать антацидные (понижающие кислотность желудка) средства, при ахилии (отсутствии выделения в желудке соляной кислоты и ферментов) — разведенную соляную (хлористоводородную) кислоту.
Побочное действие. При применении препарата в отдельных случаях возможны головная боль, изжога, тошнота, у больных с повышенной чувствительностью — кожные реакции.
Противопоказания. Меры предосторожности и противопоказания такие же, как при применении энтеросептола. Следует учитывать возможность развития периферических невритов (воспаления нерва), миелопатий (невоспалительных заболеваний спинного мозга), поражений зрительного нерва.
Форма выпуска. Драже в упаковке по 20 штук. Драже состоит из трех слоев. Во внутреннем слое содержится
0,1 г (100 мг) 5-хлор-7-йод-8-оксихинолина (т. е. энтеросептола) и 0,01 г (10 мг) 4,7-фенантролин-5,6-хинона (энтобекса), во внешнем слое — ферментный препарат бромелин — 0,05 г (50 мг) и в среднем слое — 0,15 г (150 мг) панкреатина и 0,025 г (25 мг) дегидрохолевой кислоты.
Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.
МЕКСАФОРМ (Mexaform)
Комплексный препарат, содержащий энтеросептол, энтобекс и спазмолитик (средство, снимающее спазмы) оксифенония бромид.
Фармакологическое действие препарата обусловлено свойствами входящих в него компонентов. Энтобекс и энтеросептол оказывают антибактериальное (приводящее к гибели бактерий) и антипрототозойное (подавляющее жизнедеятельность простейших организмов) — амебоцидное (убивающее амебы) — действие. Добавление к ним спазмолитика оксифенония бромида рассчитано на устранение спазмов и колик, сопровождающих заболевания пищеварительных органов.
Показания к применению. Применяют мексаформ при расстройствах пищеварения, сопровождающихся метеоризмом (скоплением газов в кишечнике), запорами или поносами, при бродильной и гнилостной диспепсии (расстройстве пищеварения) и неспецифических поносах.
Как профилактическо средство назначают при повышенной опасности заболевания кишечными инфекциями, перед операциями на желудочно-кишечном тракте (для уменьшения опасности метеоризма и инфекции).
Способ применения и дозы. Дают внутрь взрослым по
1 таблетке 3 раза в день, в более тяжелых случаях — по
2 таблетки 3 раза в день, профилактически — по 1-2 таблетки в день.
Детям школьного возраста назначают по 1 таблетки 1-2-3 раза вдень.
Длительность лечения зависит от характера и течения заболевания. После купирования (снятия) острых симптомов продолжают принимать препарат в течение 1-2 дней. Для лечения кишечного амебиаза (инфекционного заболевания, вызываемого амебой Entamoebahistolytica, характеризующегося хроническим воспалением толстой кишки с образованием язв) назначают в течение 8 дней. При хронических заболеваниях лечение иногда продолжается 3-4 нед. Профилактически (перед операциями на кишечнике) назначают в течение 4-5 дней. Длительность лечения не должна превышать 4 нед.
Побочное действие и противопоказания такие же, как при применении энтеросептола. Следует учитывать возможность развития периферических невритов (воспаления нерва), миелопатий (невоспалительных заболеваний спинного мозга), поражений зрительного нерва. В связи с содержанием активного холинолитика препарат противопоказан при глаукоме (повышенном внутриглазном давлении), особенно при закрытоугольной, и аденоме (доброкачественной опухоли) предстательной железы.
Форма выпуска. Таблетки в упаковке по 20 штук. 1 таблетка содержит по 0,2 г 5-хлор-7-йод-8-оксихиноли-на (энтеросептола), 0,02 г 4,7-фенантролин-5,6-хинона (энтобекса) и 0,002 г оксифенония бромида.
Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.
Энтеросептол также входит в состав мази дермозолон.
| Версия для печати | Данная информация не является руководством к самостоятельному лечению. Необходима консультация врача. |
Образовавшуюся суспензию фильтруют от гипса в горячем виде и аммонийную соль N-метоксикарбонилсульфаниламида крмсталлизуют при 20°С. Выход до 93-94 %.
Аммонийную соль перегруппировывают в N-метоксикарбонилсульгин в твердой фазе при высокой температуре или (что наиболее технологично) в этиленгликоле при 140-180 °С с выходом до 80 %. Гидролиз N-метоксикарбониламингруппы можно проводить в водных растворах гидроксида кальция или лучше 2-2,5 % водным раствором едкого натра при 96-98 °С с выходом 75-80 %.
Общая схема синтеза сульгина по такому способу следующая:
Недостатком предложенного метода является применение трудно регенерируемого этиленгликоля.
Преимуществом подобной унификации является то, что на базе одинакового сырья можно получать норсульфазол, сульгин и другие сульфаниламиды (фталазол, сульфадимезин).
5.2.6. Некоторые другие методы производства сульфаниламидных препаратов
Помимо рассмотренных выше методов производства сульфаниламидных препаратов на базе ФУСХ и стрептоцида существуют и другие. Некоторые из них используют отдельные сульфаниламиды в качестве исходного сырья. К их числу относятся в первую очередь способы получения таких важных продуктов как сульфадимезин и фталазол.
Сульфадимезин в принципе легко получается ацилированием 4,6-диметил-2-аминопиримидина n-ацетиламинобензосульфохлоридом с последующим омылением защитной группы. Однако более целесообразным является метод конденсации сульгина с ацетилацетоном, например, в присутствии уксусной кислоты по схеме:
По окончании длительного кипячения реагентов массу разбавляют горячей водой и под вакуумом отгоняют воду с ацетилацетоном, не вошедшим в реакцию. Сульфадимезин после выделения или в реакционной массе (т.е. без выделения) переводят в натриевую соль водным раствором NaOH (pH 9,5-10) при 75-85 °С, раствор осветляют углем или гидросульфитом натрия, отделяют от угля и остатков сульгина, и сульфадимезин осаждают соляной кислотой при pH 6,7-7,0.
Продукт центрифугируют, промывают водой и сушат. Выход 70 % на ацетилацетон или 78 % на сульгин (с учетом его возврата).
Из водных отгонов, содержащих до 5 % ацетилацетона, химическим путем выделяют кальциевую соль ацетилацетона. Для этого отгоны смешивают с известковым молоком при 25-30 °С, образовавшийся осадок фильтруют и сушат при 40-45 °С (выход около 84% на загруженный ацетилацетон). Лучшие результаты достигаются при использовании растворов хлористого кальция и едкого натра (pH 10,5-11) при 20-30 °С с последующей кристаллизацией кальциевой соли ацетилацетона при 5 °С (выход до 96 %):
Качество кальциевой соли в обоих случаях одинаково (содержание основного вещества 81-85 %). Полученную кальциевую соль далее конденсируют с сульгином в присутствии уксусной кислоты при 100-102 °С в течение 24 ч. После отгонки ацетилацетона с водой технический сульфадимезин отфильтровывают и очищают через натриевую соль, как описано выше. Выход – 69% на сульгин.
Фталазол получают, используя уже имеющуюся сульфаниламидную структуру – норсульфазол.
При этом ацилирование аминогруппы норсульфазола может быть осуществлено:
- нагреванием норсульфазола с фталевым ангидридом в спирте;
- сплавлением тех же реагентов с последующей очисткой фталазола через натриевую соль;
- реакцией фталевого ангидрида или фталевой кислоты с норсульфазолом в водной среде. При этом для сдвига равновесия в сторону продуктов ацилирования требуется избыток фталевой кислоты.
В промышленности ацилирование норсульфазола ведут фталевой кислотой в воде при 78-80 °С в течение 6-10 ч. Кислоту получают гидролизом фталевого ангидрида и используют 20 % мольный избыток. Реакцию контролируют по расходу норсульфазола (проба на первичный амин):
При соблюдении требуемых параметров процесса фталазол получают без дополнительной очистки через натриевую соль. Образовавшийся осадок центрифугируют, тщательно отмывают горячей водой и сушат. Выход – 98 % на норсульфазол или 81 % на фталевую кислоту.
Существуют и другие методы химической модификации отдельных сульфаниламидных препаратов с получением новых лекарственных средств, которые здесь не рассматриваются.
5.2.7. Схема синтеза некоторых сульфаниламидных препаратов на основе n-нитробензолсульфохлорида
Замена ФУСХ на n-нитробензолсульфохлорид (НБСХ), который может быть получен из доступного n-нитрохлорбензола различными методами, позволяет решить проблему сокращения кислых отходов производства:
Анализ литературных данных показал, что пути I и II имеют ряд общих недостатков – низкие выходы НБСХ (20-50 %), образование побочных соединений, применение органических растворителей, значительное количество вредных отходов.
Наиболее интересный и практически значимый метод получения НБСХ включает диазотирование промежуточного n-нитроанилина (производится в крупных масштабах) в n-нитробензолдиазоний хлорид с последующей обработкой соли диазония сернистым ангидридом.
Было показано, что НБСХ гладко и с высоким выходом образуется при диазотировании раствора 1 моля n-нитроанилина в 35 % соляной кислоте (4,65 моль) при температуре до (-6) °С добавлением 37 % водного раствора нитрата натрия (1,1 моль) в течение 30-35 минут.
Полученную суспензию, содержащую хлористый n-нитробензолдиазоний, добавляют в предварительно приготовленный раствор сернистого ангидрида (5,3 моль) и сульфита меди (0,125 моль ) в 98 % уксусной кислоте с такой скоростью, чтобы выднление азота было не слишком бурным. При этом температура повышается до 20 °С.
После прекращения выделения азота реакционную массу разбавляют водой, выделившийся осадок НБСХ отфмльтровывают на друк-фильтре и промывают водой. Выход НБСХ – 82 % от теории на n-нитроанилин при содержании основного вещества 95-96 % от сухого веса.
При этом разработан метод, который позволяет регенерировать из маточного раствора до 65 % сернистого ангидрида и до 91 % уксусной кислоты. Это делает предложенный метод малоотходным, т.к. на 1 кг НБСХ образуется всего оеоло 7 л слабозагрязненных стоков, содержащих главным образом хлористый натрий.
Приемуществом применения НБСХ является его большая стабильность в сравнении с ФУСХ (срок годности 1 год 6 мес.).
Несмотря на то, что стоимость n-нитроанилина примерно в 3 раза выше стоимости фенилуретилана, экспериментально подтверждена экономическая целесообразность использования НБСХ в производстве сложных сульфаниламидов пролонгированного действия, где большой удельный вес в стоимости занимает синтез сложного гетероциклического фрагмента.
На основе n-нитробензолсульфохлорида были разработаны методы получения сульфадиметоксина, сульфаманометоксина и этазола по следующей общей схеме:
Для восстановления нитрогруппы пригодны все общие методы. Ацилирование в хлорбензоле применяется для получения этазола с выходом 78-81 % на НБСХ. Выход сульфадиметоксина и сульфамонометоксина, соответственно, 63 % и 84-86 % на соответствующие амины.
Синтез многих известных сульфаниламидных препаратов (стркптоцид, сульгин, норсульфазол, сульфадимезин и др.) с использованием НБСХ не экономичен, что является недостатком метода.
5.3. Производные 8-оксихинолина (8-гидроксихинолина)
Многие производные 8-оксихинолина (8-гидроксихинолина) обладают антибактериальной, противомикробной, противопаразитной и противогрибковой активностью, поэтому применяются в качестве химиотерапевтических и антисептических препаратов. Так давно известный препарат хинозол представляет собой соль 8-оксихинолина (8-гидроксихинолиний сульфат).
С середины 50-х годов в качестве пероральных антибактериальных и антипротозойных препаратов стали широко использовать производные 8-оксихинолина, содержащие галоген (хлор, бром, йод) в положениях 5 и 7. Широкую известность получили препараты энтеросептол (5-хлор-7-йод-8-оксихинолин) и содержащие энтеросептол в сочетании с другими субстанциями мексаза и мексаформ.
Эти препараты оказались эффективными для лечения кишечных инфекций (амебной и бактериальной дизентерии, протозойных колитов и других). Однако было установлено, что они (особенно при длительном применении) могут вызвать нарушения функций печени, почек и другие побочные явления. В связи с этим препараты данной группы стали использовать весьма ограниченно.
При кишечных инфекциях применяют также хлор хинальдол, а при урогенитальных инфекциях – нитроксолин.
Хлорхинальдол – 5,7-дихлор-2-метил-8-оксихинолин:
По химической структуре и механизму действия хлорхинальдол близок к выпускавшемуся ранее препарату энтеросептолу.
Нитроксолин (5-НОК) – 5-нитро-8-оксихинолин:
В отличие от других производных 8-оксихтнолина нитроксолин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизменном виде почками. В связи с выслкой концентрацией препарата в моче его применяют при инфекциях мочеполовых путей (пиелонефрите, цистите, уретрите, простатите и др.).
5.3.1. Синтез нитроксолина
Нитроксолин получают нитрозированием 8-оксихинолина нитритом натрия в присутствии разбавленной серной кислоты (pH = 1-2) с последующим окислением 5-нитрозо-8-оксихинолина – процесс ведут, исходя из хинозола.
Наиболее рациональным методом является следующая схема:
Нитрозирование ведут добавляя 35 % раствор нитрита натрия к раствору хинозола в 3,6 % серной кислоте при 18-20 °С. Реакционную массу выдерживают 3 ч., нейтрализуют 42 % раствором NaOH (до pH 8), а затем уксусной кислотой доводят pH до 3,5-4. Основание 5-нитрозо-8-гидроксихинолина отфильтровывают, суспензируют в воде и передают на окисление.
Окисление ведут постепенным добавлением к суспензии 5-нитрозо-8-оксихинолина 33 % азотной кислоты при температуре 38-40 °С в течение 2 ч. После анализа реакционной массы на содержание 5-НОК ее охлаждают до 18-20 °С, нейтрализуют 42 % раствором NaOH до pH 7,5-8 и подкисляют уксусной кислотой до pH 3-4. Выпавший осадок отфильтровывают и тщательно отмывают водой. Выход технического нитроксолина составляет 82-83 %, считая на хинозол.
Очистку 5-НОК ведут двукратной перекристаллизацией из ацетона с осветлением активированным углем. Выход после сушки около 63 % на хинозол.
Исходное сырье – хинозол – получают по методу Скраупа, взаимодействием о-аминофенола с глицерином в присутствии концентрированной серной кислоты. В качестве окислителя используют о-нитрофенол.
Серную кислоту загружают к смеси о-аминофенола с глицерином и о-нитрофенолом при температуре не выше 80 °С. Затем температуру поднимают до 80-115 °С и отгоняют воду, вновь массу инагревают до 135 °С и отгоняют о-нитрофенол с острым паром.
Остаток подщелачивают 42% раствором едкого натра до рН 7-7,5. Осадок 8-оксихинолина отфильтровывают, промывают, перегоняют под вакуумом и перекрисаллизовывают из ИПС с углём.
Для получения сульфата 8-оксихинолина к спиртовому раствору 8-оксихинолина добавляют раствор серной кислоты в спирте. Осадок отфильтровывают и промывают спитртом.
3. Производные 8-оксихинолина (8-гидроксихинолина)
Многие производные 8-оксихинолина (8-гидроксихинолина) обладают антибактериальной, противомикробной, противопаразитной и противогрибковой активностью, поэтому применяются в качестве химиотерапевтических и антисептических препаратов. Так давно известный препарат хинозол представляет собой соль 8-оксихинолина (8-гидроксихинолиний сульфат).
С середины 50-х годов в качестве пероральных антибактериальных и антипротозойных препаратов стали широко использовать производные 8-оксихинолина, содержащие галоген (хлор, бром, йод) в положениях 5 и 7. Широкую известность получили препараты энтеросептол (5-хлор-7-йод-8-оксихинолин) и содержащие энтеросептол в сочетании с другими субстанциями мексаза и мексаформ.
Эти препараты оказались эффективными для лечения кишечных инфекций (амебной и бактериальной дизентерии, протозойных колитов и других). Однако было установлено, что они (особенно при длительном применении) могут вызвать нарушения функций печени, почек и другие побочные явления. В связи с этим препараты данной группы стали использовать весьма ограниченно.
При кишечных инфекциях применяют также хлор хинальдол, а при урогенитальных инфекциях – нитроксолин.
Хлорхинальдол – 5,7-дихлор-2-метил-8-оксихинолин:
По химической структуре и механизму действия хлорхинальдол близок к выпускавшемуся ранее препарату энтеросептолу.
Нитроксолин (5-НОК) – 5-нитро-8-оксихинолин:
В отличие от других производных 8-оксихтнолина нитроксолин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизменном виде почками. В связи с выслкой концентрацией препарата в моче его применяют при инфекциях мочеполовых путей (пиелонефрите, цистите, уретрите, простатите и др.).