Агонисты имидазолиновых рецепторов противопоказания
Описание
Генерация имидазолиновых рецепторов представлена двумя подтипами: I1-имидазолиновые и I2-имидазолиновые рецепторы. Центральные I1-имидазолиновые рецепторы расположены в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга, отвечающем за тонический и рефлекторный контроль над симпатической нервной системой. Периферические I1- и I2-имидазолиновые рецепторы найдены на мембранах эпителиальных клеток почечных канальцев и хромаффинных клеток надпочечников, в окончаниях симпатических нервов, поджелудочной железе, жировой ткани, плаценте. Есть основания предполагать, что имидазолиновые рецепторы относятся к семейству нейроцитокиновых рецепторов. Эндогенным лигандом имидазолиновых рецепторов является декарбоксилированный аргинин — агмантин. К агонистам I1-имидазолиновых рецепторов относятся моксонидин и рилменидин.
Возбуждение I1-имидазолиновых рецепторов в вентролатеральном отделе продолговатого мозга приводит к подавлению активности симпатических преганглионарных нейронов промежуточной зоны спинного мозга, что сопровождается угнетением активности симпатической нервной системы с уменьшением высвобождения катехоламинов из окончаний симпатических нейронов, уменьшением симпатической импульсации к сосудам и сердцу. Проявляется это снижением тонуса резистивных сосудов, снижением АД и ОПСС, умеренным уменьшением ЧСС, уменьшением выделения адреналина из мозгового вещества надпочечников, улучшением электрической стабильности миокарда, уменьшением агрегации тромбоцитов. Отчасти антигипертензивное действие моксонидина и рилменидина связано также со стимуляцией α2-адренергических рецепторов на мембранах нейронов в ядрах солитарного тракта. При длительном применении уменьшаются конечный систолический и диастолический объемы левого желудочка, легочное сосудистое сопротивление, гипертрофия левого желудочка. Не нарушают физиологической реакции, проявляющейся изменением ЧСС в ответ на физическую нагрузку. В терапевтических дозах практически не влияют на сократимость миокарда, сердечный выброс, сердечные электрофизиологические индексы, почечный кровоток, характеристики клубочковой фильтрации и объем фильтрационной фракции.
Активация периферических I1-имидазолиновых рецепторов приводит в адреномедуллярных клетках надпочечников к уменьшению выделения адреналина из мозгового слоя, в почках — к уменьшению выделения ренина, снижению концентрации альдостерона и ангиотензина II, к уменьшению реабсорбции натрия и воды, в окончаниях симпатических нервов — к ингибированию высвобождения норадреналина в синаптическую щель.
Через центральные I1-имидазолиновые и через периферические I1- и I2-имидазолиновые рецепторы опосредуются также следующие эффекты: увеличение глюкозозависимого высвобождения инсулина и переноса глюкозы внутрь клеток, и, как следствие, снижение гипергликемии, улучшение энергетического обеспечения тканей за счет усиления аэробного окисления глюкозы и увеличения синтеза гликогена, уменьшение продукции лактата, повышение чувствительности к глюкозе тканей мозга, усиление липолиза, повышение чувствительности к понижению АД и гипоксии/гиперкапнии каротидных клубочков. В почках замедляется развитие гломерулосклероза, тубулярной атрофии, кортикального интерстициального фиброза и клеточной инфильтрации в коре почек. Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов практически не влияют на бронхиальное сопротивление у больных с АГ и сопутствующей бронхиальной астмой. Агмантин осуществляет и вазодилатирующее действие, оказывая опосредованное триггерное воздействие на фермент, катализирующий образование эндотелиального релаксирующего фактора.
У пациентов молодого возраста, страдающих артериальной гипертензией, нормализуют абсолютные цифры АД, причем при стабильном гипертензионном синдроме существенно снижается суточная вариабельность АД и увеличивается степень его ночного снижения. При артериальной гипертензии I–II степени у пожилых больных обеспечивается оптимальное снижение АД в дневное и ночное время, наблюдается обратное развитие гипертрофии левого желудочка, уменьшается патогенное влияние АГ на функционирование префронтальных структур мозга, что проявляется в улучшении памяти и параметров мышления. У больных сахарным диабетом наблюдается улучшение микроциркуляции: увеличение скорости кровотока, уменьшение числа интраваскулярных агрегатов, снижение инсулинрезистентности тканей и уровня гликемии.
Моксонидин и рилменидин быстро и практически полностью абсорбируются в ЖКТ. Связываются с белками плазмы приблизительно на 8%, метаболизируются в незначительной степени с образованием метаболитов с низкой специфической активностью. Основной путь выведения – через почки в неизмененном виде. На фоне нарушения функции почек выведение замедляется и коррелирует с величиной клиренса креатинина (при почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования). При недостаточности функции печени удлиняется Т1/2.
Гипотензивный эффект не ослабевает при длительном применении, а внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.
Взаимно усиливают эффект других гипотензивных препаратов (вазодилататоров, мочегонных) и депримирующих средств (алкоголь, транквилизаторы, барбитураты, нейролептики), трициклические антидепрессанты ослабляют гипотензивный эффект. Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО.
Терапия агонистами I1-имидазолиновых рецепторов сопровождается развитием ряда побочных эффектов: сонливость или бессонница, астения, головная боль, головокружение, слабость при физических нагрузках, чувство страха, депрессия, судороги, сердцебиение, похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия, приливы, сухость во рту, боль в эпигастрии, диарея, тошнота, запор, периферические отеки, расстройства половой функции, кожные высыпания, зуд.
Наиболее часто встречается сухость во рту, которая носит легкий и умеренный характер, дозозависима, появляется через 2–3 ч после приема препарата, уменьшается или проходит в процессе лечения. Головная боль, головокружение, нарушение сна носят, как правило, легкий характер и проходят в течение 2–3 нед терапии, не требуя коррекции дозы или отмены препарата.
Основными противопоказаниями для назначения агонистов I1-имидазолиновых рецепторов являются: гиперчувствительность, синдром слабости синусного узла, нарушение синоатриальной и AV проводимости II–III степени, брадикардия менее 50 ударов в мин, тяжелые нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность (IV функциональный класс по NYHA), нестабильная стенокардия, выраженные нарушения функции печени и почек, нарушения периферического кровообращения (облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей с синдромом перемежающейся хромоты, болезнь Рейно), болезнь Паркинсона, депрессивные состояния, эпилепсия, глаукома, беременность, кормление грудью (на время лечения следует прекратить прием препаратов, т.к. они проникают в грудное молоко), подростковый и детский возраст (отсутствует достаточный клинический опыт).
Во время лечения исключается употребление алкоголя. Не рекомендуется (особенно в начале лечения) работа с механизмами, требующая повышенного внимания и быстрых физических и психических реакций.
Агонисты имидазолиновых рецепторов являются новым эффективным классом антигипертензивных веществ, применение которых не сопровождается развитием толерантности и синдрома отмены. Положительное влияние на метаболические процессы, кардио- и нефропротективные эффекты, отсутствие влияния на бронхиальную проводимость позволяют рекомендовать их как препараты «первого ряда» у больных с артериальной гипертензией I–II стадии, в т.ч. у людей пожилого возраста и с сопутствующей патологией, в первую очередь, пациентам с нарушением толерантности к глюкозе и с сахарным диабетом. Способность этих препаратов угнетать тонус симпатической нервной системы обусловливает целесообразность их применения при длительной симпатической гиперактивности, включая метаболический синдром и артериальную гипертензию в климактерическом периоде.
Препараты
Препаратов —
650; Торговых названий —
14; Действующих веществ —
2
В статье будет представлена характеристика агонистов имидазолиновых рецепторов.
Лекарственные средства, которые ослабляют центральные части симпатического контроля системы сердца и сосудов, занимают значимое место среди современных антигипертензивных препаратов.
В настоящее время актуальным является вопрос улучшения гипотензивных медикаментов центрального действия, основанный на концепции рецепторов имидазолинового типа. Уже произведено четыре селективных агониста имидазолиновых рецепторов. Препараты выпускаются под разными торговыми наименованиями. Главные средства этой группы – моксонидин («Цинт», «Физиотенз») и рилменидин («Тенаксум», «Альбарел»). Это самые популярные медикаменты, которые входят в список агонистов имидазолиновых рецепторов.
Функциональная специфика и локализация рецепторов
Рецепторы имидазолиновые принято делить на две основные группы, называющиеся I1 и I2.
Классификация, их значение и функциональные особенности составляют основу множества научных исследований.
I1-рецепторы размещаются в нейронных мембранах ствола головного мозга, почках, клетках вещества мозга надпочечников, тромбоцитах и поджелудочной железе. Как раз-таки с преимущественным рецепторным возбуждением такого типа связывается влияние современных гипотензивных средств. Рецепторы I2 типа локализуются в нейронах коры больших полушарий, тромбоцитах, клетках печени и почек. Их значение как предполагаемого объекта фармакологического влияния пока исследовано в меньшей степени.
Рассмотрим механизм действия агонистов имидазолиновых рецепторов.
Механизм действия
Главная мишень для гипотензивных препаратов – это имидазолиновые центральные рецепторы I1 типа, которые располагаются на вентролатеральном ростральном участке продолговатого мозга. Активация их приводит к уменьшению тонуса двигательного центра сосудов, снижению активности симпатических нервов, из-за чего происходит ослабление выброса из адренергических нейронов норадреналина. Дополнением к этому механизму выступает уменьшение производства надпочечниками адреналина, в которых также есть имидазолиновые рецепторы I1. Результатом такого воздействия становится уменьшение тонуса резистивных сосудов, усиление электрической стабильности миокарда и брадикардия.
Помимо прочего, имидазолиновые рецепторы размещаются на мембранах митохондрий эпителия канальцев и в почках.
Стимуляция их (большинство исследователей считает, что данные рецепторы относятся к I1 типу), которая приводит к подавлению реабсорбции натрия ионов и диуретическому влиянию, тоже вовлекается в активацию гипотензивного эффекта. Способствует этому и уменьшение производства ренина, которое обусловлено отчасти снижением симпатических влияний.
При возбуждении в в клетках β-островков Лангерганса железы поджелудочной I1-рецепторов вызывает повышенную секрецию инсулина, отвечающую на углеводную нагрузку и вызывающую гипогликемическое воздействие.
Рассмотрим наиболее эффективные агонисты имидазолиновых рецепторов.
Моксонидин («Цинт», «Физиотенз»)
Лекарственное средство почти не воздействует на α-адренорецепторы и выборочно возбуждает I1 имидазолиновые рецепторы продолговатого мозга. Тонус иннервации симпатической в результате уменьшается, из-за чего снижается общее периферическое сосудистое сопротивление и в меньшей мере – сила и частота сокращений сердца. Объем выброса сердца практически неизменен. Снижается потребность в кислороде у миокарда. Экспериментально доказано такое действие моксонидина, как кардиопротекторное. Он плавно и эффективно снижает диастолическое и систолическое давление, уменьшает степень ангиотензина-II, норадреналина и альдостерона в крови, активность ренина. Важная черта моксонидина – это предотвращение развития и снижение существующей уже у пациента гипертрофии миокарда.
Помимо прочего, препарат обладает сопутствующим действием гипогликемическим, обусловленным возбуждением имидазолиновых панкреатических рецепторов. Заключается оно в повышении доставки глюкозы в клетки, более сильном синтезе гликогена. Также установлено гиполипидемическое влияние моксинидина.
Последний отлично всасывается в тракте желудка и кишечника (примерно 90%). Через почки выводится преимущественно в неизмененной форме (через печень в меньшей степени), однако отсутствует существенная кумуляция даже при средней и легкой степени недостаточности почек. Гипотензивный эффект этого агониста имидазолиновых рецепторов продолжается около суток. Не регистрируются привыкание к моксонидину и возникновение синдрома отмены.
Показания данного средства
Симптоматическая артериальная гипертензия и гипертоническое заболевание, в особенности при сочетании со вторым типом сахарного диабета и ожирением («метаболический синдром»), а также подавление гипертонических кризов.
Каковы показания у агониста имидазолиновых рецепторов? Если лечение плановое, начальное количество моксонидина равно 0,2 мг утром раз в сутки (внутрь после или во время приема пищи). При недостаточной эффективности через две недели дозировка увеличивается до 0,4 мг по утрам либо по 0,2 мг вечером и утром. Максимальное разовое количество – 0,4 мг, за сутки – 0,6 мг. Если нарушена выделительная почечная функция, разовая дозировка – 0,2 мг, за сутки (если делить на два приема) – максимум 0,4 мг. Лекарство особенно полно и быстро всасывается также при приеме его под язык, успешно моксонидин используется при гипертонических кризах сублингвально (однократно 0,4 мг в измельченном виде), в соединении с блокаторами каналов кальция или самостоятельно, в особенности с исрадипином.
Данные Никитиной А.Н. свидетельствуют о том, что при этом через 20 минут происходит уменьшение, а через час – исчезновение шума в голове и головной боли, гиперемии лица. Давление систолическое постепенно снижается примерно на 19-20%, на 14-15 – диастолическое, на 8-10 – ЧСС.
При терапии моксонидином нужно постоянно осуществлять контроль давления.
Побочные симптомы
Этот агонист имидазолиновых рецепторов редко вызывает головокружение, ортостатическую гипотензию. Сухость в полости рта незначительная, бывает только у 7-12 % пациентов. В редких случаях отмечается небольшое седативное влияние.
Противопоказания
Атриовентрикулярная блокада второй-третьей степени, синдром слабости синусового узла, брадикардия (ниже 50 ударов в минуту), четвертая степень недостаточности кровообращения, тяжелая недостаточность почек, нестабильная стенокардия, болезнь Рейно, возрастная категория до 16-ти лет (в настоящее время отсутствует опыт использования препарата для лечения подростков и детей), облитерирующий эндартериит, лактация, паркинсонизм, беременность, эпилепсия, глаукома и психическая депрессия.
Как данный селективный агонист центральных имидазолиновых рецепторов взаимодействует с другими средствами?
Взаимодействие с прочими веществами
Повышает влияние прочих гипотензивных препаратов и может с ними сочетаться. При одновременном приеме β-адреноблокаторов и моксонидина желательно отменять первым адреноблокатор. Реже клофелина способствует усилению действия спиртных напитков, снотворных и седативных препаратов, однако лучше избегать таких сочетаний. Отлично сочетается со средствами мочегонными. Может повысить влияние гипогликемических лекарств.
Ниже описан еще один агонист имидазолиновых I1-рецепторов.
Рилменидин («Тенаксум», «Альбарел»)
Средство, представляющее производное оксазозина, обладает повышенной избирательностью взаимного действия с имидазолиновыми I1-рецепторами и в мозге, и на периферии. Гемодинамическое строение гипотензивного эффекта в основном связано с уменьшением периферического сосудистого сопротивления в целом. Монолечение рилменидином дает возможность эффективного контроля давления у 70% пациентов с гипертензией. Обычно гипотензивный эффект достигается быстро и плавно, поддерживается стабильно в течение суток благодаря длительности, достигающей суток.
Агонист имидазолиновых рецепторов по антигипертензивному эффекту не хуже тиазидовых диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторов, при этом отличаясь отличной переносимостью и небольшим количеством побочных эффектов. Рекомендуется использование при недостаточной эффективности указанных выше средств. Нужно сказать о метаболической нейтральности рилменидина – благоприятное воздействие на функциональное почечное состояние, снижение микроальбуминарии, отсутствие отрицательных изменений обмена липидов и углеводов.
Полностью и быстро всасывается при употреблении внутрь, нет эффекта первого прохождения препарата через печень. Рилменидин метаболизируется слабо, преимущественно выводится с мочой, его концентрация у пациентов, пользующихся препаратом дольше года, почти стабильна.
В каких случаях показан?
Гипертензия артериальная, включая пожилых пациентов, при почечной недостаточности, сахарном диабете, креатининовом клиренсе как минимум 15 мл в минуту.
Препарат чаще назначается по одной таблетке (1 мг) раз в день перед приемом пищи. Если гипотензивный эффект недостаточен в течение месяца лечения, желательно увеличить дозировку до двух таблеток в сутки (утром и вечером). Терапия может быть длительной, до нескольких месяцев. При этом отмена должна быть постепенной.
Редко из-за рилменидина снижается настроение, нарушается сон и сердцебиение, появляются дискомфорт эпигастрия и астения. В единичных ситуациях регистрируются диарея или запоры, зуд, сыпь на коже, похолодание ног и рук. Сухость во рту практически не отмечается.
Противопоказания к использованию рилменидина
Беременность, тяжелая недостаточность почек, лактация, тяжелая депрессия. Особая осторожность должна быть при назначении препарата пациентам, которые недавно перенесли инфаркт миокарда или нарушение кровообращения мозга.
Взаимодействие с прочими веществами
Невозможно совмещение рилменидина с антидепрессантами, имеющими разный механизм влияния, — трициклические и ингибиторы МАО (в первом случае ослабляется гипотензивное действие). Нужно избегать сочетания препарата со спиртными напитками.
В заключение нужно сказать, что между разными селективными агонистами имидазолиновых рецепторов I1, несмотря на подобие фармакодинамики, есть значительные отличия. Учитывая опыт использования данных лекарственных средств, более широкое их внедрение в практику – это значительный резерв усиления безопасности и эффективности терапии артериальной гипертензии, в особенности при сопровождении ее сахарным диабетом.
Мы рассмотрели, как работают препараты-агонисты имидазолиновых рецепторов.