Побочное действие антибиотиков на организм микробиология
К основным типам побочного действия антибиотиков относятся: дисбактериоз, формирование устойчивости микроорганихзмов к антибиотиками, токсическое и аллергизирующее действие.
Дисбактериоз – количественное или качественное изменение состава нормальной микрофлоры человека.
Дисбактериоз формируется в процессе развития различных инфекционных заболеваний как результат самого патологического процесса или как следствие нерационального применения антибиотиков (химиопрепаратов) в открытых полостях организма (чаще в кишечнике).
В результате возникновения дисбактериоза нарушаются такие важные функции нормальной микрофлоры как участие ее в процессах пищеварения, образования витаминов, формирование иммунитета. При дисбактериозе резко снижаются антагонистические свойства нормальной микрофлоры, что приводит к размножению патогенных и условно – патогенных микроорганизмов, т.е. заболевание протекает тяжелее и дольше.
Применение антибиотиков в такой ситуации, как правило, усугубляет тяжесть течения инфекционного заболевания и осложнившего его дисбактериоза. Более обоснованным следует признать применение препаратов, представляющих собой суспензию живых организмов – представителей нормальной микрофлоры человека. Внесенные таким образом микробы вытеснят патогенных представителей и будут способствовать восстановлению естественной микрофлоры человека.
Первыми бактериями, примененными для этих целей, были лактобактерии. Препарат лактобактерин и в настоящее время эффективно применяется для лечения и профилактики желудочно – кишечных заболеваний. Для лечения дисбактериозов может применяться колибактерин, приготовленный из штамма кишечной палочки М – 17, обладающей высокой способностью к размножению и способностью восстанавливать ферментную активность и колициногенность микрофлоры кишечника.
Применяется бифидумбактерин (бифидобактерии) – эти бактерии устойчивы к антибиотикам и имеют большой удельный вес в микрофлоре кишечника человека.
Формирование устойчивости микроорганизмов к антибиотикам и дезинфицирующим веществам обусловлено интенсивным применением этих препаратов с лечебной и профилактической целью в медицине, ветеринарии, растениеводстве, в пищевой промышленности и других отраслях на протяжении нескольких десятилетий.
Одним из нежелательных последствий широкого применения антибиотиков в клинике является появление мутантов, обладающих повышенной устойчивостью к применяемому лекарственному препарату или даже полностью зависимых от этого лекарственного препарата.
Явление антибиотикорезистентности наблюдается не только среди бактерий, но и среди штаммов других групп микроорганизмов (в том числе и среди внутриклеточных паразитов – хламидий).
Следует отметить, что среди простейших регистрируется устойчивость к химиотерапевтическим препаратам, а среди насекомых – к препаратам, применяемым для их уничтожения.
Антибиотикорезистентные микроорганизмы возникли и стали распространяться после внедрения антибиотиков в клиническую практику.
В настоящее время повсеместно наблюдается возрастающее число лекарственно – устойчивых штаммов микроорганизмов.
Сегодня проблема инфекций, вызванных резистетными к антибиотикам штаммами, очень актуальна.
Многие штаммы, циркулирующие в окружающей среде, являются полирезистентными к антибиотикам, более того очень высок процент штаммов микроорганизмов, приобретших зависимость от антибиотиков.
Устойчивость к антибиотикам прокариотических микроорганизмов (бактерий, спирохет, риккетсий, хламидий, микоплазм) проявляется значительно чаще, чем у эукариотов (простейших и грибов).
Антибиотикорезистентные и антибиотикозависимые штаммы микроорганизмов чаще всего циркулируют среди больных и медицинского персонала ожоговых, онкологических, хирургических, травматолого – ортопедических и других отделений. Эти штаммы обнаруживаются также в посевах из воздуха родовспомогательных учреждений.
Достаточно высокий процент представляют антибиотикорезистентные штаммы, выделенные от лиц, находящихся не только в лечебных стационарах, но и от здоровых людей, от стоматологических больных. Обнаруживаются штаммы резистентных микроорганизмов в смывах с рук студентов медицинских учебных заведений и работников кондитерских фабрик, из оттискного материала (гипс, воск) и зуботехнических изделий (коронки, мосты, протезы), из почвы сельскохозяйственных угодий и мусоросвалок.
Результаты исследований показали, что среди всех видов выделенных микроорганизмов преобладают штаммы, обладающие полирезистентностью к антибиотикам.
Высокой резистентностью к антибиотикам характеризуются штаммы St.aureus, St.epidermidis, E.coli, Proteus hominis, Ps.aeruginosa, Kl.pneumoniae, C.albicans.
Полирезистентность к антибиотикам наблюдается более чем у 90% штаммов циркулирующих условно – патогенных микроорганизмов.
Среди стафилококков имеются штаммы, устойчивые одновременно к 8 – 14 антибиотикам, эшерихий – к 16 -23 антибиотикам, Ps.aeruginosa – к 14 -20 антибиотикам, Dfc.subtilis и Bac.mesentericus – 10 -15 антибиотикам и пр.
Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что в стационарах и в окружающей среде происходит неуклонное накопление полирезистентных к антибиотикам штаммов патогенных, сапрофитных и условно – патогенных микроорганизмов.
В настоящее время, несмотря на активное внедрение в лечебную практику новых сильно действующих антибактериальных средств, повсеместно отмечается увеличение числа осложнений, обусловленных условно – патогенными микроорганизмами. Этот процесс в значительной степени связан с широким распространением антибиотикоустойчивых штаммов возбудителей.
Появление и распространение штаммов микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам – одна из важнейших проблем, возникших после введения антибиотикотерапии.
Сегодня проблема инфекции стафилококковой этиологии из – за массового распространения резистентных и полирезистентных штаммов стафилококков стоит значительно острее, чем до периода применения антибиотиков с лечебной целью.
Циркуляция таких штаммов обуславливает необходимость правильного и своевременного проведения неспецифических противоэпидемичских мероприятий, обеспечивающих прерывание механизма передачи возбудителя инфекции.
Одним из методов неспецифической профилактики, широко используемым в практике, является химический метод, в основу которого положено использование дезинфицирующих растворов, оказывающих бактериостатическое или бактерицидное действие на микробы.
Химическому методу в неспецифической профилактике инфекционных заболеваний принадлежит одно из ведущих мест.
При химическом обеззараживании необходимо обязательно учитывать специфические особенности возбудителей, свойства выделений, свойства предметов, подлежащих воздействию химических средств и пр.
В практике чаще используют влажный метод с применением дезинфицирующих растворов или аэрозолей. Погружением в растворы обрабатывают белье, посуду, игрушки; орошением – стены, мебель; протиранием – картины, полированные вещи и пр. Аэрозоли применяют для обеззараживания воздуха и поверхностей.
Долгие годы в общей дезифекционной практике применяются сулема, фенол, лизол, крезол, креолин, негашеная и хлорная известь, гипохлориты кальция, атрия, лития, формальдегид, хлорами, йодинал, перуксусная кислота, дегмицид и др.
Наиболее перспективными дезинфектантами были признаны хлорсодержащие вещества. Широкому распространению препаратов, содержащих активный хлор, способствовал не только их бактерицидный эффект, но и незначительная токсичность для человека и домашних животных, их хорошая растворяемость и сохраняемость.
С целью профилактической, текущей и профилактической дезинфекции широко применяется хлорамин. Хлорамин обладает бактерицидными, вирулицидными и спороцидными свойствами. В последнее время борьба с гнойно – септическими осложнениями и внутрибольничными инфекциями, вызванными патогенными и условно – патогенными микроорганизмами, представляет известные трудности. Они связаны не только с большим числом источников инфекции, многообразием путей ее передачи и распространения, интенсивности формирования устойчивости микробов к антибиотикам и химиотерапевтическим препаратам, используемым с профилактической и лечебной целью, но и с возникновением устойчивости микроорганизмов к дезинфицирующим веществам, широко применяемым с целью профилактической, текущей и заключительной обработки.
Проводимые исследования указывают на то, что в больничной среде и за ее пределами идет неуклонное накопление штаммов патогенных и условно –патогенных микроорганизмов не только к антибиотикам, но и к дезинфицирующим веществам, таким как хлорамин, перекись водорода, перманганат калия, 70% этиловый спирт, эфир, хлорная известь, сулема, лизол и пр.
Сравнительный анализ проведенных исследований свидетельствуют о том, что среди стафилококков, грамотрицательных бактерий, дрожжеподобных грибов, спорообразующих грамположительных бацилл имеются штаммы, обладающие множественной устойчивостью к дезинфицирующим веществам.
Более того, в больничной среде и за ее пределами циркулируют штаммы условно – патогенных микроорганизмов, обладающие одновременно устойчивостью как к антибиотикам, так и к дезинфицирующим веществам. При этом у одних штаммов резистентность более выражена к антибиотикам, у других, наоборот, преобладает устойчивость к дезинфицирующим веществам.
Сегодня распространенность штаммов микроорганизмов, устойчивых к лекарственным препаратам, в том числе к антибиотикам, а также дезинфицирующим и другим химическим препаратам, вне лечебных учреждений ниже, чем в госпитальной среде.
Однако, сам факт выделения таких штаммов за пределами больничной среды ставит вопрос о том, какова будет интенсивность появления и накопления лекарственно – устойчивых микробов вне больничной среды и каково может быть их влияние не только на животные, но и на растительные организмы.
Изменение биологических свойств микроорганизмов в связи с развитием устойчивости к антибиотикам, дезинфицирующим и другим химическим веществам проявляется в более агрессивных штаммов.
Изменение свойств микроорганизмов привело в последние годы к изменению клинического течения инфекций. Появились атипичные формы течения заболевания. Стали чаще наблюдаться тяжелые гнойные процессы с распространением на несколько топографических областей, нередко заканчивающиеся летально.
Появление резистентных не только к антибиотикам, но и к химиотерапевтическим, дезинфицирующим веществам микроорганизмов значительно усложнило лечение больных с различными гнойно – воспалительными процессами (абсцессами, флегмонами, пневмониями, перитонитами и пр.).
Подтверждением того, что приобретение микроорганизмами резистентности к антибиотикам и дезинфицирующим веществам, отягощает течение инфекционного процесса, является снижение активности фагоцитарной реакции в отношении штаммов, устойчивых к этим препаратам.
В настоящее время исключительно важной проблемой в стационарах и поликлинических отделениях является инфекция, вызванная микроорганизмами, обладающими не только множественной антибиотикорезистентностью и антибиотикозависимостью, но и одновременной устойчивостью как к антибиотикам, так и дезинфицирующим веществам.
При длительном введении с лечебной целью в организм человеку антибиотики могут оказать токсическое и аллергизирующее действие.
Так, тетрациклины могут вызывать поражение печени, стрептомицин обуславливает стойкое снижение слуха, левомицетин – поражение органов кроветворения, цефалоспорины – поражение почек и т.д.
Многие антибиотики часто вызывают гиповитаминоз, поражение слизистой оболочки желудочно – кишечного тракта. Введение в организм длительное время антибиотиков широкого спектра действия, как правило, обуславливает нарушение равновесия микрофлоры, гибель многих представителей нормальной микрофлоры дыхательных путей, кишечника и других органов. В результате этого условно – патогенные микроорганизмы (стафилококки, протей, дрожжеподобные грибы рода Candida и другие виды)) могут вызывать вторичные инфекции (поражения кожи, слизистых оболочек, внутренних органов, нарушения нормального количественного и видового состава микрофлоры).
Для предупреждения кандидозов антибиотики вводят в сочетании с противогрибковыми препаратами, например, нистатином.
Антибиотики могут оказывать вредное действие на развитие плода, особенно в том случае, если женщины употребляли их в первый период беременности.
Антибиотики оказывают ингибирующее действие на специфический и неспецифический клеточный и гуморальный иммунитет. Это следует учитывать при длительном введении антибиотиков с лечебной целью. Наряду с антибиотиками больному при таких ситуациях необходимо вводить препараты, активизирующие защитные силы организма.
Нельзя проводить специфическую профилактику на фоне антибиотикотерапии.
Некоторые антибиотики при длительном введении в организм вызывают состояние повышенной чувствительности (аллергии), возрастающее по мере увеличения сроков введения препарата (одним из первых антибиотиков – аллергенов был зарегистрирован пенициллин). Развивается лекарственная аллергия, которая может проявиться в виде сыпи – крапивницы, отеков век, губ, носа, дерматитов (среди первых, у кого проявилась аллергия, были медсестры). Наиболее опасным проявлением лекарственной аллергии является анафилактический шок, от которого больной может погибнуть.
Об антибиотиках, как об аллергенах, очень серьезно заговорили в шестидесятые годы прошлого столетия.
Как аллергены могут проявить себя витамины, различные обезболивающие вещества, применяемые в стоматологии и анестизиологии (особенно при парентеральном введении).
В последнее время, начиная с семидесятых годов прошлого столетия, перед началом парентерального введения антибиотика стали проверять чувствительность больного к препарату с помощью кожной пробы. В кожу внутренней стороны предплечья вводят 0,1 мл. антибиотика и наблюдают в течение 20 -3- минут. Если образуется папула диаметром более 1 см. и появляется большая зона красноты, то реакция считается положительной, т.е. у человека повышенная чувствительность к данному антибиотику и ему вводить этот препарат нельзя. Но надо помнить, что кожная проба не всегда может оказаться безразличной для макроорганизма, так как введение дозы в объеме 0,1 мл может оказывать сенсибилизирующее действие на макроорганизм.
Таким образом, антибиотики как высоко эффективные лечебные препараты должны использоваться рационально и с учетом их побочного действия.
Классификация антибиотиков.
Антибиотики.
К химиотерапевтическим препаратам относятся антибиотики. Антибиотики – это вещества природного происхождения, обладающие противомикробной активностью. Антибиотики – это продукты метаболизма любых живых организмов (микробов, растений, животных). Они способны избирательно подавлять рост бактерий (бактериостатическое действие) или убивать их (бактерицидное действие).
Открытию антибиотиков способствовали наблюдения за антагонистическими отношениями в мире микробов. Особенно известны работы Пастера, Мечникова. В 1928 году Токин открыл фитонциды – антимикробные вещества, образуемые растениями.
Начало учения об антибиотиках было положено в 1929 году, когда английский ученый А. Флеминг открыл пенициллин. Это вещество было выделено из зеленой плесени (плесневого гриба Penicillium notatum), поэтому было названо пенициллином. В 1940 г. американские ученые Флори и Чейн выделили пенициллин в чистом виде. В 1941 году пенициллин был испытан на 1-ом больном. Для получения пенициллина в больших количествах Флори и Хитли предложили метод глубинного культивирования гриба с добавлением кукурузного экстракта, что значительно ускоряло рост. В 1945 г. Флеминг, Флори и Чейн стали нобелевскими лауреатами.
В России 1-ый отечественный пенициллин получила З.В. Ермольева из плесени P. сrustosum. Он был испытан на раненых в Великую Отечественную войну и спас жизни сотням тысяч раненых. Особенно помогал пенициллин при лечении газовой гангрены, при черепно-мозговых травмах, после операций.
Успехи применения пенициллина послужили толчком к поиску новых антибиотиков. В 1943 г. американский ученый Ваксман выделил из Actinomyces globisporus антибиотик стрептомицин. Он был использован для лечения туберкулеза, туберкулезного менингита, считавшегося до этого неизлечимой болезнью.
В настоящее время получено более 10 000 различных антибиотиков. Существует несколько классификаций антибиотиков. Главной считается классификация по химической структуре.
По химической структуре антибиотики делят на 8 групп:
1) b- лактамиды – пенициллин, цефалоспорины и др.;
2) макролиды – эритромицин, олеандомицин;
3) аминогликозиды – стрептомицин, канамицин, гентамицин;
4) тетрациклины – окситетрациклин, доксициклин;
5) полипептиды – полимиксины, бацитрины;
6) полиены – нистатин, амфотерицин В;
7) анзимицины – рифампицин;
8) дополнительный класс – левомицетин, линкомицин, гризеофульвин.
По происхождению антибиотики делят 5 классов:
1) из грибов – пенициллин;
2) из бактерий – субтилин, грамицидин;
3) из актиномицетов – стрептомицин;
4) из тканей животных – лизоцим, интерферон;
5) из растений – хлорофилипт из эвкалипта, аллилчеп – из лука, аллилсат – из чеснока, из лишайников – усниновая кислота.
Антибиотики могут быть получены и путем химического синтеза.
По спектру действия антибиотики делят на 4 группы:
1) антибактериальные широкого (тетрациклины, левомицетин) и узкого (полимиксин, бензилпенициллин) спектра действия;
2) противогрибковые широкого (амфотерицин В) и узкого (нистатин) спектра действия;
3) противопротозойные – против простейших ( фумагиллин – антибиотик узкого спектра действия – против амеб);
4) противоопухолевые – препараты, обладающие цитотоксическим действием (рубомицин).
Антибиотики широкого спектра действия – оказывают влияние на все виды бактерий, грибов или простейших.
Антибиотики узкого спектра действия – оказывают влияние на небольшую группу бактерий или других микроорганизмов.
По механизму действия антибиотики делят на 4 группы:
1) угнетают синтез белков клеточной стенки (b-лактамы – пенициллины, цефалоспорины);
2) нарушают синтез клеточной мембраны (полиены – нистатин; полимиксины)
3) ингибируют синтез белков (тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды — – стрептомицин, мономицин, неомицин, канамицин, гентамицин);
4) ингибируют синтез нуклеиновых кислот ( протитвоопухолевые антибиотики: актиномицин подавляет синтез РНК, рубомицин – синтез ДНК).
Бактерицидным действием обладают стрептомицин, пенициллины, неомицин, канамицин, полимиксин, цефалоспорины.
Бактериостатическим действием обладают тетрациклины, макролиды, левомицетин. Бактериостатические препараты необходимо использовать длительно. Их можно применять после бактерицидных препаратов для долечивания.
Существует 3 способа получения антибиотиков:
1. Биологический синтез.Для получения антибиотиков используют высокопродуктивные штаммы грибов, актиномицетов, бактерий. Штаммы-продуценты выращивают в оптимальной жидкой питательной среде. При их выращивании антибиотики выделяются микробными клетками в окружающую среду. Из среды их извлекают различными химическими методами (экстракция, ионообменные процессы). Антибиотики очищают, концентрируют, проверяют на безвредность и активность. Так получают, например, пенициллин.
2. Химический синтез.Путем химического синтеза получают антибиотики, для которых известна их химическая структура. Таким образом получают, например, левомицетин.
3. Комбинированный метод –это сочетание биологического и химического синтеза. Сначала получают антибиотик биологическим путем, а затем химическим путем изменяют структуру молекулы антибиотика для создания нужных свойств. Антибиотики, полученные таким способом, называются полусинтетическими. К ним относятся производные пенициллина – оксациллин, метициллин, ампоциллин. К ним чувствительны те микробы, которые устойчивы к природным антибиотикам.
Многие антибиотики обладают побочным действием на организм человек. Различают несколько видов побочного действия на организм:
1) токсическое действие; 2) дисбактериозы; 3) отрицательное влияние на систему иммунитета; 4) реакция обострения; 5) отрицательное влияние на плод (тератогенное действие).
1. Токсическое действиена различные органы и ткани зависит от самого препарата, его свойств, дозы, способа введения. Антибиотики вызывают:
а) поражение печени (тетрациклины);
б) поражение почек (аминогликозиды, тетрациклины, цефалоспорины);
в) поражение слухового нерва (аминогликозиды);
г) угнетение кроветворения (левомицетин);
д) поражение ЦНС (длительное применение пенициллина);
е) нарушение желудочно-кишечного тракта (тетрациклины, противоопухолевые антибиотики).
Для предупреждения токсического действия нужно назначать больному человеку наиболее безвредные для его состояния антибиотики. Например, если у человека больны почки, то нельзя применять препараты, обладающие нефротоксическим действием. Нужно использовать комбинации антибиотиков с другими лекарственными средствами. Это позволит снизить дозу антибиотика, а, следовательно, и его токсичность.
2. Дисбактериозы бывают при длительном лечении антибиотиками широкого спектра действия. Гибнут не только патогенные микробы, но и представители нормальной микрофлоры. Освобождается место для антибиотикоустойчивых микробов, которые могут стать причиной различных заболеваний. Дисбактериоз может не только усиливать уже имеющееся заболевание, но делает организм более восприимчивым к другим заболеваниям.
Для предупреждения дисбактериоза нужно использовать антибиотики узкого спектра действия, сочетать антибиотики с противогрибковыми препаратами для уничтожения грибов и с эубиотиками для восстановление нормальной микрофлоры.
3. Отрицательное действие на иммунную систему:
а) развитие аллергических реакций (10% случаев); наиболее сильными аллергенами являются пенициллины, цефалоспорины; при аллергических реакциях на антибиотики появляется сыпь, зуд, иногда даже анафилактический шок; для предупреждения аллергических реакций нужно знать индивидуальную чувствительность людей, для предупреждения анафилактического шока – делать кожно-аллергические пробы;
б) подавление иммунитета (иммунодепрессия): левомицетин подавляет образование антител, циклоспорин А – функцию Т-лимфоцитов; для профилактики – строгий подход к назначению антибиотиков;
в) нарушение формирования полноценного иммунитета после перенесения инфекционного заболевания; это связано с недостаточным антигенным действием микробов, которые погибают от антибиотиков раньше, чем успеют выполнить антигенную функцию; в результате возникают повторные инфекции (реинфекции) и рецидивы; для предупреждения нужно сочетать антибиотики с вакциной (антибиотики вызывают гибель возбудителей, а вакцина формирует иммунитет);
4. Реакция обострения –развитие интоксикации в результате выделения из микробных клеток эндотоксинов при массовой их гибели (разрушение клеток) под действием антибиотиков.
5. Отрицательное влияние антибиотиков на развитие плода.Это происходит в результате повреждения организма матери, сперматозоидов, плаценты и нарушения метаболизма самого плода. Например, тетрациклин оказывает прямое токсическое действие на плод. Известны случаи появления детей-уродов. В 1961 г. из-за применения препарата талидомида рождались дети-калеки без рук, без ног и наблюдались случаи детской смертности.
Чтобы не причинить вреда организму человека, антибиотики должны обладать специфической тропностью. Trope – направляю, т.е. их действие должно быть целенаправленно на подавление (уничтожение) патогенных микробов. Антибиотики также должны обладать органотропностью – свойство антибиотика избирательно действовать на определенные органы. Например, энтеросептол применяют для лечения кишечных инфекций, т.к. он практически не всасывается из ЖКТ.
Под влиянием антибиотиков могут измениться и сами микроорганизмы. Могут образоваться дефектные формы микробов – L-формы. Могут измениться не только морфологические свойства, но и биохимические, вирулентность и т.д. Это затрудняют диагностику заболеваний.