Побочные действия глюкокортикоидов в аэрозолях

Глюкокортикостероиды – синтетические или естественные препараты комплексного действия, применяют для лечения различных сложных заболеваний. Средства оказывают противоаллергический, противовоспалительный, противошоковый эффект.

Общее понятие

Глюкокортикоиды – что это? Это гормоны, синтезируются корой надпочечников. За выделение стероидных гормонов отвечает гипофиз. Орган продуцирует в кровь вещество кортикотропин, которое оказывает стимулирующее воздействие на кору надпочечников.

Другое название глюкокортикоидов – глюкокортикостероиды, ГКС.

Виды

В зависимости от происхождения, глюкокортикоиды делят на несколько групп.

Виды.

1Природные (эндогенные) – Гидрокортизон, Кортизол. Выделяют из тканей животных, по структуре схожи с человеческими гормонами.

2Синтетические аналоги – Преднизолон, Преднизон.

3Синтетические фторсодержащие препараты – Дексаметазон, Триамцинолон, Параметазон.

В лечении чаще используют синтетические аналоги средства, они имеют меньшее количество побочных реакций, более продолжительное время действия. Но натуральные гормоны более эффективны, их целесообразно применять в экстренных случаях.

Механизм действия

Что такое кортикостероиды и как они действуют? Механизм действия лекарств основан на вмешательстве в процессы воспалений. Препараты замедляют синтез фосфолипазы – этот фермент провоцирует развитие воспалительных реакций.

Терапевтический эффект глюкокортикостероидов:

• антистрессовое и противошоковое, иммунорегулирующее, антигистаминное;
• стимулируют синтез кровяных телец в костном мозге;
• увеличивают чувствительность сосудов и миокарда, что приводит к повышению показателей АД;
• повышают уровень глюкозы в крови;
• ускоряют процесс обмена липидов, электролитов;
• подавляют медиаторы воспаления, воспалительный процесс не разрастается и не прогрессирует.

Глюкокортикостероидные мази обладают выраженным противозудным эффектом. Быстро устраняют отечность, покраснение, другие основные проявления дерматологических патологий.

Свойства

Назначение и терапевтический эффект препаратов с кортикостероидами зависит от их свойств. Лекарства классифицируют в зависимости от формы выпуска, активности, продолжительности действия.

Глюкокортикостероиды выпускают в нескольких формах для местного и системного применения:

• мази, крема и лосьоны;
• растворы и порошки для ингаляций;
• капли;
• таблетки;
• растворы для внутривенного введения.

Таблетки, уколы и капельницы назначают при тяжелых системных болезнях, при экстренных состояниях, которые угрожают жизни человека. Местные средства действуют непосредственно в области нанесения, их используют в качестве самостоятельного элемента терапии, или назначают одновременно с системными ГКС.

Различия по активности

По силе воздействия ГКС делят на 4 группы.

Различие глюкокортикостероидов по активности

Продолжительность действия

Длительность лечебного воздействия – наиболее клинически значимая классификация ГКС.

Виды глюкокортикостероидов по продолжительности действия

Преднизолон, Кортизол, Гидрокортизон относятся к веществам короткого действия. Они активны чуть больше суток.

Полькортолон, Триамцинолон относят к средствам средней продолжительности. Их действие ограничивается до 2 суток.

Дексаметазон, Бетаметазон самые длительные по времени воздействия – более 48 часов.

Показания

Глюкокортикостероиды назначают для быстрого устранения воспалительных реакций, при хронических заболеваниях почек. Препараты включают в состав комплексной терапии при лечении аутоиммунных состояний, аллергии, опухолей.

Показания к применению:

• различные аллергические реакции – от ринита до отека Квинке;
• астма, саркоидоз, обструктивный бронхит;
• дерматологические воспалительные патологии различной этиологии;
• любые виды анемии;
• патологии соединительной ткани – артрит, ревматические состояния;
• нарушение функций надпочечников;
• неспецифический язвенный колит, болезнь Крона;
• офтальмологические заболевания – ирит, кератит, герпес роговицы;
• печеночные аутоиммунные патологии;
• отек мозга.

Глюкокортикоиды применяют при переливании крови, после пересадки органов, сеансов лучевой и химиотерапии для скорейшего восстановления.

Виды терапии и способы применения

В зависимости от степени тяжести заболевания и цели лечения, выделяют несколько разновидностей терапии кортикостероидами.

Виды гормональной терапии.

1Заместительная. Используют натуральные ГКС для восполнения дефицита собственных глюкокортикостероидов.

2Блокирующая. Применяют при избыточной выработке гормонов.

3Фармакодинамическая. Используют иммуносупрессивный или противовоспалительный эффект лекарственных средств.

Дозировку всегда подбирают индивидуально с учетом состояния и возраста пациента, наличия сопутствующих или хронических заболеваний. Минимальная продолжительность курса – неделя, максимальная – месяц.

Побочные реакции

Принимать ГКС можно только под постоянным наблюдением врача. При неправильном приеме, превышении дозировки лекарства быстро провоцируют развитие тяжелых побочных реакций.

Глюкокортикостероиды – побочные эффекты:

• остеопороз, асептический некроз головки бедренной или плечевой кости;
• бессонница;
• повышение показателей артериального давления;
• тромбоз, тромбоэмболия;
• боль в животе, рвота, тошнота, изжога;
• глаукома;
• увеличение массы тела;
• алопеция;
• задержка роста у детей;
• сбои в менструальном цикле;
• оральный кандидоз;
• ухудшение слуха, обоняния;
• постоянное ощущение сухости во рту;
• носовые кровотечения.

Один из побочных эффектов глюкокортикоидов при длительном приеме – синдром Иценко-Кушинга. Проявления – скопление жировых отложений в области лица, шеи, нездоровый румянец из-за расширенных капилляров, растяжки, угри. Часто появляются сильные отеки, повышается давление, нередко развивается стероидный сахарный диабет. Иногда людей беспокоят перепады настроения, нарушения сна.

Особые рекомендации

Во время лечения кортикостероидами необходимо соблюдать время приема лекарств. Это требуется для того, чтобы постоянно поддерживать нужную концентрацию гормонов в крови в течение суток. Обязательно регулярно делать лабораторные анализы, ЭКГ, УЗИ для оценки состояния организма. Во время терапии нельзя употреблять спиртные напитки.

При приеме ГКС нужно постоянно поддерживать иммунитет – правильно питаться, соблюдать режим дня, вести активный образ жизни, больше гулять на свежем воздухе. При необходимости врач назначит иммуностимуляторы. После использования гормональных средств для ингаляций нужно полоскать рот после каждой процедуры.

Во время терапии глюкокортикостероидами ветряная оспа и корь протекают в тяжелой форме.

Противопоказания

Гормональные препараты значительно влияют на работу всего организма. Поэтому имеют обширный перечень ограничений для приема.

Противопоказания для глюкокортикоидов:

• гиперфункция надпочечников;
• сахарный диабет;
• системные грибковые, герпетические инфекции;
• тяжелые гнойные процессы;
• туберкулез, иммунодефицитные состояния, сифилис;
• гипертония, повышенное внутриглазное давление;
• повышенная свертываемость крови, тромбоэмболия;
• язвенная болезнь;
• психические расстройства;
• печеночная недостаточность;
• геморрагический диатез;
• индивидуальная непереносимость.

Все глюкокортикоидные гормоны обладают тератогенным действием, применять их во время беременности нельзя. Противопоказаны они и в период грудного вскармливания, активные вещества проникают в молоко.

Взаимодействие с ЛС

При назначении ГКС пациент должен сообщить врачу обо всех лекарствах, которые принимает постоянно. Стероиды в той или иной степени влияют на другие ЛС.

Как взаимодействуют стероиды с другими ЛС.

1Антациды уменьшают всасывание кортикостероидов.

2Барбитураты усиливают токсичное воздействие на печень.

3Изониазид, Эритромицин уменьшает биотрансформацию стероидов в печени.

4При одновременном приеме с Изониазидом развиваются психические расстройства, с Резерпином – депрессивные состояния.

Чтобы избежать негативных реакций, необходимо делать перерыв между приемом ГКС и других ЛС не менее 2 часов.

Кортикостероиды используют для лечения различных болезней – от зудящего дерматита до опасных для жизни состояний.

Сильнодействующие лекарства имеют много противопоказаний и побочных эффектов. Применять их можно только по назначению врача, четко соблюдая инструкцию.

Ингаляционные стероиды в отличие от пероральных глюкокортикоидов имеют следующие преимущества, которые обеспечивают их высокую эффективность и минимальное системное действие, а именно высокое сродство к рецепторам, выраженную местную противовоспалительную активность, более низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы, низкую биодоступность.

В настоящее время в клинической практике используют беклометазона дипропионат (БДП), флунизолид (ФЛУ), будесонид (БУД), флютиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ) и триамцинолона ацетонид (ТАА). Большинство из них имеют формы для введения в бронхи и полость носа.

Системная активность топических стероидов обусловлена их фракцией, поступающей в кровоток, которая складывается из количества, которое оседает в полости рта, проглатывается и всасывается в кишечнике, а также из той части, которая всасывается в кровь из легких. Поэтому наиболее важными фармакокинетическими характеристиками стероидов являются биодоступность при пероральном и ингаляционном приеме, объем распределения и период полувыведения из крови и легких. Эти показатели определяют терапевтический индекс глюкокортикоидов, т.е. отношение их местной противовоспалительной активности и системного действия. Он наиболее высокий у тех соединений, которые длительно сохраняются в легких после ингаляции и мало всасываются в системный кровоток.

Эквивалентность различных топических стероидов зависит от градация их доз на низкие, средние и высокие. Использование высоких доз препаратов повышает риск развития побочных явлений и не сопровождается усилением положительного действия препаратов.

Это является обоснованием для назначения пациентам с бронхиальной астмой  комбинированной терапии при неэффективности низких и средних доз ингаляционных стероидов.

Системы доставки ингаляционных ГКС

К числу факторов, определяющих эффективность ингаляционных ГКС, относятся системы их доставки в дыхательные пути. В качестве последних используются дозированные ингаляторы (ДИ), ДИ со спейсером, порошковые ингаляторы (дискхалер, изихейлер, циклохалер, турбухалер, аккухалер и др.), небулайзеры. Эффективность порошковых ингаляторов (турбухалера, изихейлера и др.) и ДИ со спейсером (классический спейсер, ДЖЕТ-система) выше, чем ДИ. Они увеличивают поступление лекарственного средства в легкие, уменьшают их отложение в полости рта, предупреждая развитие местных побочных эффектов. Использование порошковых ингаляторов требует достаточно высокой скорости вдоха больных. Она необходима для генерации частиц аэрозоля оптимального (

Нередко используются бесфреоновые ДИ, в которых в качестве носителя используются гидрофторалканы (например, БДП с оптимизатором дозы). Эти устройства содержат действующее начало в виде раствора. Средний размер респирабельной фракции частиц такого аэрозоля примерно в 3 раза меньше (1,1 мкм), чем в фреонсодержащих ДИ (3,5—4 мкм). Это позволяет увеличить отложение БДП в легких до 40—58% и создает предпосылки для его использования в более низкой дозе для достижения эквивалентного клинического эффекта. Отличительной особенностью бесфреоновых ДИ является отсутствие холодового эффекта фреона, что снижает вероятность ирритации верхних дыхательных путей и частоту местных побочных эффектов. При наличии оптимизатора дозы отпадает необходимость в строгой синхронизации нажатия клавиши и вдоха. Система обеспечивает эффективность ингаляции даже при низкой скорости вдоха больного. Это существенно облегчает ее использование в клинической практике.

Существуют также растворы ингаляционных стероидов (БУД, ФП и др.) для введения в дыхательные пути с помощью небулайзера. Использование будесонида позволяет существенно уменьшить дозу пероральных глюкокортикоидов у больных гормонозависимой астмой. В ряде случаев они могут заменить пероральные стероиды при лечении обострений БА. Так, эффективность будесонида через небулайзер в дозе 2,4 мг в сутки при обострении БА аналогична пероральному преднизолону в дозе 40 мг в сутки. Использование суспензии БУД рекомендуется у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет для лечения астмы средней тяжести и тяжелого течения как альтернатива дозированным ингаляторам со спейсером. Небулайзерная терапия также рекомендуется больным, которые не могут правильно использовать другие дозирующие устройства.

К  основным преимуществам суспензии будесонида относятся:

• быстрое развитие противовоспалительного эффекта ( начало эффекта —в течение первого часа после однократной ингаляции, максимальное улучшение бронхиальной проходимости — через 3—6 ч);
• улучшение функциональных показателей в течение первых 3 ч;
• низкий риск развития побочных эффектов (профиль безопасности сравним с плацебо);
• снижение числа рецидивов обострений БА и ХОБЛ (и как следствие снижение числа повторных вызовов скорой медицинской помощи);
•  возможность применения ГКС у больных с высоким риском осложнений терапии, имеющих сопутствующую патологию (тяжелая артериальная гипертензия, язвенная болезнь, синдром Иценко—Кушинга).

Ингаляционные ГКС используются в терапии БА, а также ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения.

Ингаляционные стероиды эффективны у больных бронхиальной астмой любого возраста и тяжести течения. Применение их уменьшает выраженность клинических симптомов заболевания (частоту приступов удушья, потребность в β2-агонистах короткого действия и др.), повышает качество жизни больных, улучшает бронхиальную проходимость и снижает гиперреактивность бронхов к аллергенам (раннюю и позднюю астматическую реакцию) и неспецифическим раздражителям (физической нагрузке, холодному воздуху, поллютантам, гистамину, метахолину, аденозину, брадикинину), предупреждает обострения бронхиальной астмы и снижают частоту госпитализаций пациентов, уменьшают летальность, предупреждают развитие необратимых изменений (ремоделирования) дыхательных путей.

Ингаляционные глюкокортикоиды показаны больным с бронхиальной астмой средней тяжести и тяжелого течения. Эффективность лечения ими тем выше, чем раньше они назначены.

При использовании ингаляционных глюкокортикоидов необходимо руководствоваться следующими правилами:

1. Начинать лечение этими средствами нужно с максимальной дозы (в зависимости от тяжести течения астмы) с последующим ее постепенным снижением до минимально необходимой. Несмотря на быструю положительную динамику клинических симптомов, улучшение показателей бронхиальной проходимости и гиперреактивности бронхов происходит более медленно. Обычно для достижения стойкого эффекта терапии требуется не менее 3 месяцев, после чего доза препарата может быть уменьшена на 25%;
2. Лечение ингаляционными стероидами должно быть длительным (не менее 3 месяцев) и регулярным.
3. Комбинация пролонгированных β2-адреномиметиков, антилейкотриеновых препаратов или препаратов теофиллина длительного действия с ингаляционными стероидами по эффективности превосходит увеличение дозы последних. Использование такой терапии позволяет снизить дозу топических глюкокортикоидов. Фиксированные комбинации лекарственных препаратов, такие как ФП/салметерол, БУД/формотерол,  показаны при бронхиальной астме средней тяжести и тяжелого течения.
4. Применение ингаляционных стероидов позволяет уменьшить дозу таблетированных глюкокортикоидов. 400—600 мкг/сут БДП эквивалентны 5—10 мг преднизолона. Следует помнить, что клинический эффект отчетливо проявляется на 7—10-й день использования ингаляционных глюкокортикоидов. При их одновременном применении с таблетированными препаратами дозу последних можно начинать снижать не ранее этого срока.
5. При стабильном течении БА ингаляционные глюкокортикоиды применяют 2 раза в день. Будесонид у больных бронхиальной астмой легкой и средней тяжести течения в фазе ремиссии может применяться однократно. При обострении кратность приема повышают до 2—4 раз в сутки. Подобный прием позволяет добиваться более высокого комплаенса.
6. Высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов могут быть использованы вместо системных стероидов для лечения и профилактики обострений астмы.

Ингаляционные стероиды не оказывают влияние на прогрессирующее снижение бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ. Высокие дозы этих препаратов могут улучшать качество жизни пациентов и снижать частоту обострений ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения. Наиболее эффективными являются комбинированные препараты (салметерол + ФП и формотерол + БУД) у больных ХОБЛ. Длительное их применение (не менее 1 года) улучшает бронхиальную проходимость, снижает выраженность симптомов, потребность в бронхолитиках, частоту средней тяжести и тяжелых обострений, а также повышает качество жизни пациентов по сравнению с монотерапией ингаляционными глюкокортикоидами, β2-адреномиметиками длительного действия.

Одной из причин относительной стероидной резистентности при ХОБЛ является способность глюкокортикоидов увеличивать продолжительность жизни нейтрофилов за счет торможения их апоптоза, а также снижать под влиянием курения и свободных радикалов активность деацетилазы гистонов, являющейся мишенью для действия стероидов, что уменьшает тормозящее влияние глюкокортикоидов на транскрипцию «воспалительных» генов.

Побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов подразделяются на местные и системные.

К местным нежелательным явлениям относятся:

1. Ротоглоточный кандидоз (реже — кандидоз пищевода), проявляющийся жжением во рту и белесоватыми высыпаниями на слизистых оболочках. Его развитие прямо пропорционально дозе и кратности приема ингаляционных глюкокортикоидов. Для профилактики развития кандидоза рекомендовано полоскание рта после каждой ингаляции, использование спейсера с дозированными аэрозолями или порошковых ингаляторов, применение ингаляционных стероидов в меньших дозах и с меньшей кратностью введения (в фазе ремиссии бронхиальной астмы).
2. Дисфония (осиплость голоса) – зависит от дозы стероидов и вида дозирующего устройства. Обусловлена отложением препарата в гортани и развитием стероидной миопатии ее мышц. Чаще развивается у людей, чья профессия связана с повышенной голосовой нагрузкой (певцы, лекторы, педагоги, дикторы и др.). С целью предотвращения развития дисфонии рекомендовано снижение голосовой нагрузки, замена ДИ на порошковые, уменьшение дозы ингаляционных стероидов (в фазе ремиссии).
3. Ирритация верхних дыхательных путей – проявляется кашлем и бронхоспазмом.

Часто вызывается пропеллентами, содержащимися в ДИ. Для профилактики этого осложнения используют β2-агонистов быстрого действия перед ингаляциями глюкокортикоидов, применяют спейсер и заменяют ДИ на порошковые. 

К системным нежелательным явлениям относятся:

1. Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которое проявляется снижением секреции эндогенного кортизола. Как правило, этот побочный эффект наблюдается при использовании высоких доз БДП, ТАА, ФЛУ, БУД (>1500 мкг/сут у взрослых и > 400 мкг/cут у детей) и ФП (> 500—750 мкг/ сут у взрослых и > 200 мкг/сут у детей). Для профилактики системного действия ингаляционных глюкокортикоидов рекомендуется использование их минимально необходимой дозы, а также применять эти препараты в сочетание с β2-адреномиметиками длительного действия, теофиллином или антагонистами лейкотриенов.
2. Cтероидная остеопения и остеопороз – при использовании больших доз или при длительном приеме глюкокортикостероидов наблюдается снижение функциональной активности остеобластов. Обнаружена достоверная связь между кумулятивной дозой ингаляционных стероидов и снижением плотности поясничных позвонков и бедра у больных бронхиальной астмой, особенно у женщин. Также установлено влияние на костную ткань БУД и ФП, чем БДП при использовании фреонсодержащих ДИ. К группе риска развития стероидной остеопении и остеопороза относятся больные пожилого возраста, женщины в периоде постменопаузы, пациенты, страдающие эндокринными заболеваниями (патология щитовидной железы, гипогонадизм), имеющие вредные привычки (курение, алкоголизм) и низкую физическую активность. Профилактику этого возможного побочного эффекта рекомендуется проводить с помощью препаратов кальцитонина, солей кальция (содержание Са+2 1500 мкг/сутки) и витамина Д3 (400 МЕ/сутки).
3. Кровоточивость кожи – обусловлена ее истончением в результате снижения продукции основного вещества фибробластами кожи. Чаще развивается у больных пожилого возраста, получающих высокие дозы (>1000 мкг/сутки) ингаляционных глюкокортикоидов. Нередко сочетается со снижением секреции кортизола. Это осложнение, как правило, не представляет серьезной клинической проблемы, но может быть индикатором системного действия стероидов.
4. Катаракта и глаукома – в большинстве случаев ингаляционные глюкокортикоиды редко вызывают появление глазных симптомов у детей и взрослых. Однако, выявлена закономерность более частого развития задней субкапсулярной катаракты у пациентов старше 50 лет, принимавших БДП, а также взаимосвязь между кумулятивной дозой этого препарата и помутнением хрусталика. Использование высоких (>1000 мкг) доз БУД и БДП более 2 лет  повышает риск развития катаракты, требующей оперативного лечения у больных старше 70 лет, а прием БДП, БУД, ТАА >1600 мкг/cут – открытоугольной глаукомы у пациентов старше 65 лет. Для профилактики возможных осложнений со стороны глаз рекомендуется правильная техника ингаляции (препарат не должен попадать в глаза) и предупреждение ультрафиолетового облучения глаз (ношение темных очков, шляп и др.).
5. Замедление роста (у детей) – высокие (БДП > 400 мкг/сут) дозы ингаляционных стероидов могут вызывать кратковременную (в течение первого года лечения) задержку роста у детей. Вместе с тем, дети, использующие БУД (> 400 мкг/ cутки), имеют нормальный рост, становясь взрослыми.

Профилактика возможных побочных эффектов

Для профилактики возможных побочных эффектов рекомендовано проведение следующих мероприятий:

• Использование минимально необходимой дозы ингаляционных стероидов. Их прием необходимо сочетать с β2-адреноагонистами длительного действия, теофиллином или антилейкотриеновыми препаратами;
• Использование спейсеров и порошковых ингаляторов;
• Правильная техника ингаляции (препарат не должен попадать в глаза);
• Полоскание рта после приема стероидов;
• Предупреждение ультрафиолетовой экспозиции глаз (ношение темных очков, шляп и др.);
• Назначение витамина Д3 и кальция;
• Нормализация физической активности, отказ от вредных привычек;
• Обучение пациентов.