Побочные действия холинергических препаратов

В эту группу входят препараты прямого действия — ацетилхолин и
карбахолин (уксусный и карбаминовый эфиры холина) и непрямого — антихолинэстеразные средства.

Ацетилхолин очень быстро разрушается холинэстеразой и как лекарственное
средство практически не применяется. Карбахолин более стоек (не гидролизуется
истинной холинэстеразой). Его иногда используют для снижения внутриглазного
давления (глаукома).

Широкое применение в медицинской практике находят антихолинэстеразные
средства. Структурно похожие на ацетилхолин, эти препараты связываются с
холинэстеразой. Образующийся комплекс либо медленно диссоциирует (обратимая
ингибиция), либо не способен к диссоциации (необратимая ингибиция). В обоих
вариантах происходит накопление эндогенного ацетилхолина (последний не
гидролизуется холинэстеразой), поэтому во всех (М- и Н-) холинергических синапсах
медиатор и обусловливает эффекты антихолинэстеразных средств. Возбуждение
М-холинорецепторов — приводит к сужению зрачка, понижению внутриглазного
давления, спазму аккомодации, повышению сократительной функции гладкой
мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов, матки, мочевого пузыря,
увеличению секреции желез (слюнных, пищеварительных, потовых и т.д.), урежению
сердечного ритма.

Возбуждение Н-холинорецепторов приводит к облегчению проведения нервного
импульса к скелетной мускулатуре и к усилению ее сократимости.

Силу и продолжительность действия антихолинэстеразных средств определяет
прочность их связи с ферментом. Обратимые ингибиторы вызывают временное
угнетение холинэстеразы. К ним относятся физостигмина салицилат, галантамина
гидробромид (соединение третичного азота) — хорошо всасываются в
желудочно-кишечном тракте, проникают через гематоэнцефалический барьер и
действуют на центральную нервную систему; неостигмина метилсульфат
(прозерин), амбенония хлорид (оксазил) четвертичные азотсодержащие вещества, плохо резорбирующиеся при
энтеральном введении и действующие в основном периферически.

Необратимые ингибиторы — армин, фосфакол и др.
(фосфорорганические соединения (ФОС) связывают холинэстеразу прочно
(ковалентно). Холинэстеразная активность синапсов восстанавливается только после
биосинтеза новых молекул фермента.

В медицинской практике применяется армин для лечения глаукомы. Другие
соединения ФОС используются в качестве инсектицидных средств.

Антихолинэстеразные средства назначают:

1) для лечения глаукомы (кроме галантамина, который вызывает местное
раздражающее действие);

2) для лечения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря; с этой
целью лучше применять не проникающие в центральную систему прозерин, оксазил
(четвертичные амины);

3) для лечения миастении (слабость скелетной и мимической мускулатуры в связи
с нарушением нервно-мышечной передачи), вялых параличей, парезов, невритов,
полиневритов;

4) при мышечных параличах, связанных с нарушением деятельности головного и
спинного мозга, например, после травм, инсультов, полиомиелита; в этих случаях
используют галантамин (третичный амин), проникающий в центральную нервную
систему;

5) при передозировке антидеполяризующих (недеполяризующих)
миорелаксантов; чаще применяется прозерин, как препарат периферического и более
короткого действия.

При передозировке (отравлении) антихолинэстеразных средств развивается
бронхоспазм, гиперсекреция желез, брадикардия, понос, могут возникнуть
клонические судороги, сменяющиеся периодами тремора.

Обычно при этом назначают М-холиноблокаторы (атропин вводят внутривенно в
больших дозах 2-4 мл 0,1% раствора). При отравлении ФОС, кроме
М-холиноблокаторов, применяют реактиваторы холинэстеразы
тримедоксима бромид (дипироксим) и
изонитрозин —
оксимы (соединения, содержащие оксимную группировку).
Оксимы реагируют с ацилом фосфорной кислоты ФОС и высвобождают фермент
холинэстеразу, восстанавливая («реактивируя») его активность.