Побочные действия нитратов и нитритов

Из статьи вы узнаете о препаратах из группы нитратов, механизме действия, показаниях, противопоказаниях к приему, побочных эффектах, взаимодействии с другими лекарствами, толерантности и синдроме отмены.

Описание, механизм действия нитратов

Нитраты (нитровазодилататоры) – это лекарственные препараты, способные расширять сердечные артерии, купируя приступ ишемической боли.

Растворы органических веществ этого типа стали использоваться в лечении стенокардии еще в конце XIX века, а уже в начале ХХ столетия медицинская практика получила первые капсульные препараты, таблетки под язык. Недостатком лекарств был кратковременный антиангинозный эффект. В конце 70-х годов прошлого века удалось синтезировать нитраты пролонгированного действия для лечения стенокардии, тем самым решив существующую проблему.

Препараты группы нитратов

Механизм действия нитратов складывается из купирования спазма сосудов и снятия боли. Суть – расслабление гладких мышц сосудистой стенки, увеличение просвета коронарных артерий, доставка необходимого питания и кислорода к миокарду. Для этого нитраты способны:

стимулировать работу коллатералей, по которым к сердцу доставляется дополнительный объем питательных веществ, предупреждая риск гипоксии и ишемии;
проявлять вазодилаторный эффект, уменьшая периферическое сопротивление крови, за счет чего падает нагрузка на сердечную мышцу;
расширять вены, что снижает венозной кровоток, компенсаторно улучшая кровоток в коронарах, снижая нагрузку на желудочки, улучшая сократительную способность кардиомышцы.

Попадая в организм человека нитраты мгновенно отдают группу NO (оксид азота), которая стимулирует синтез специального фермента – гуанилатциклазы, вызывает повышения концентрации гуанозинмонофосфата – нуклеотида, входящего в состав РНК.

Кумуляция этого вещества в сосудистых клетках приводит к расслаблению гладких мышц везде, где они присутствуют: коронарные артерии, бронхи, система мочевыделения, пищеварения. Одновременно с этим нитраты блокируют связь периферии и головного мозга: симпатическая система теряет контроль над сосудами и сердцем, спазм коронаров становится невозможным.

Болеутоляющий эффект поддерживается гемодинамической разгрузкой миокарда, что уменьшает потребность сердца в кислороде. Широкий просвет артерий в сочетании с минимизацией сопротивления при сердечном сокращении облегчает работу миокарда. Расширение вен при этом гарантирует ограничение возврата венозной крови к сердцу.

Применение нитратов балансирует электролитный состав крови, стимулирует дыхательные ферменты, улучшает состояние проводящей системы сердца, предупреждая аритмии. Помимо этого, препараты снижают давление в легочном круге кровообращения, купируя левожелудочковую недостаточность. Лекарства способны снижать склеивание эритроцитов, улучшая текучесть крови, давая возможность сердечной мышцы проще справляться с непривычной или чрезмерной для нее нагрузкой.

Переносимость и чувствительность к нитратам у пациентов строго индивидуальна. Одним достаточно таблетки для решения возникших проблем, которая не вызывает никаких неприятных ощущений. Другие страдают сильными приступами головных болей после приема минимальной дозы нитратов, что делает прием препаратов проблематичным, требует поиска альтернативы.

Длительность ангинального эффекта колеблется от часа до восьми. Поэтому очень важен правильный, неторопливый подбор нужного лекарства врачом для каждого пациента.

Классификация

Существует несколько подходов к классификации нитратов. Все препараты делят по активному действующему веществу на три группы:

Группа нитроглицерина.
Изосорбида моно- и динитрата.
Нитроподобные средства.

По продолжительности болеутоляющего действия на:

короткие, длительность купирования приступа боли – до 1 часа;
средние – от одного до шести часов;
пролонгированные – до суток.

По фармакологическим формам на:

точка приложения – полость рта: таблетки под язык, жидкие капсулы, пластинки, аэрозоли;
пероральные, поступающие внутрь организма через рот: таблетки и капсулы;
ампульные растворы: для внутривенных или внутримышечных инъекций.

Показания к назначению

Основным показанием для использования нитратов является ангиоспазм сердечных артерий, ишемия, гипоксия миокарда. Сравнительно недавно лекарства применялись в дифференциально диагностических целях: с помощью Нитроглицерина отличали инфаркт миокарда от стенокардии (приступ кардиалгии купировался нитратами, развивающийся инфаркт – нет). Сегодня для диагностики ОИМ существуют более точные инструментальные и лабораторные методики, но при оказании первой помощи сердечникам по-прежнему нет лучшей альтернативы, чем Нитроглицерин или его аналоги.

Нитраты рекомендованы к приему при:

ишемии миокарда любого генеза (для профилактики приступа стенокардии – перед планируемой нагрузкой, для лечения – первая помощь);
левожелудочковой недостаточности;
гипертоническом кризе;
острой сердечной недостаточности (профилактика или купирование отека легких);
ХСН;
аритмиях на фоне ухудшения трофики сердечной мышцы;
комплексном лечении или профилактике тромбозов, тромбофлебитов.

Список препаратов разной длительности действия

Нитраты выпускаются в разных лекарственных формах: от таблеток, инъекций до трансдермальных или защечных пластинок. От формы препарата напрямую зависит продолжительность действия:

сублингвальные таблетки, капсулы, гранулы (срок годности истекает через два месяца с момента открытия флакона) или аэрозоли (в баллончике присутствует фреон – экологически опасное вещество, но больших преимуществ перед таблетками не отмечено) предназначены для быстрого купирования приступа стенокардии;
таблетки, капсулы для приема внутрь, растворы для инъекций – используют в схеме терапии ИБС, сердечной недостаточности.

Нитраты с эффектом действия до часа

Сюда относят препараты на основе нитроглицерина, изосорбида мононитрата и динитрата.

Нитроглицерин, таблетки под язык

Нитроглицерин начинает действовать через 60 секунд после приема, пик приходится на четвертую минуту приема, через полчаса действие заканчивается. Именно поэтому препарат можно принять еще пару раз с интервалом в 5 минут.

Инфузии нитроглицериновых нитратов рекомендованы при нестабильной стенокардии, ОИМ. Способ введения – капельница с постепенно увеличивающейся скоростью вливания. Обязателен контроль систолического давления (не менее 90 единиц). Боль проходит через пару минут. Поддерживающее введение продолжают до 10 часов.

К нитратам такого действия для профилактики приступа стенокардии или его снятия относят:

Нитроглицерин – сублингвальные таблетки (16 рублей), капсулы (10 рублей) и аэрозоли (предпочтительны при сухости во рту – 113 рублей);
Перлинганит – сублингвальные таблетки (729 рублей);
Карниланд – капли под язык (118 рублей);
Нитрокор – сублингвальные таблетки (57 рублей);
Нитроминт – спрей под язык (146 рублей);
Нитроспрей – нитрат в аэрозоли (103 рубля);
Изокет – периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды (909 рублей);
Изосорбида динитрат – таблетки под язык (29 рублей);
Изосорбид мононитрат – таблетки – 52 рубля, капсулы – 102 рубля.

Нитровазодилататоры, действующие до 6 часов

Нитраты этой группы представлены периферическими вазодилататорами, влияющими преимущественно на вены. Препараты демонстрируют болеутоляющий и противоангиоспастический эффект за счет:

уменьшения давления в легочном круге кровотока;
купирования гипоксии;
перераспределения коронарного тока крови, расширения самих коронаров;
повышения толерантности к физическим нагрузкам;
снижения нагрузки на левый желудочек;
расслабления гладких мышц;
балансировки электролитов;

При попадании в организм часть дозы лекарств начинает действовать уже через 10 минут, тогда как другая – всасывается в кровоток медленно, гарантируя продление терапевтического эффекта нитратов еще на 6 часов.

Нитросорбит

Такие лекарства уместны только для профилактики приступов стенокардии. Это ретардные средства на основе нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата для приема внутрь, которые выпускаются в разных формах и дозировках, что помогает легко корректировать количество препарата на прием. Примером могут служить:

Нитроглицерин ретард (Глицеролтринитрат) – 80 рублей;
Изокет ретард – 394 рубля;
Нитродурат – 140 рублей;
Нитросорбит – 40 рублей;
Нитрогранулонг – 60 рублей.

Кроме того, есть буккальные пластинки или таблетки-аппликаторы. Эти нитраты предназначены для купирования стенокардических болей или предупреждения повторных приступов на протяжении последующих 5 часов. Нитраты этой группы обладают самой высокой биодоступностью. К ним относят:

Дикор Лонг

Тринитролонг – 55 рублей;
Сустабуккал – 75 рублей;
Динитросорбилонг – обеспечивает терапевтический эффект на протяжении более 10 часов (66 рублей):
Дикор Лонг – 70 рублей.

Нитраты с эффективностью до суток

Нитраты пролонгированного действия – трансдермальные пластыри и спреи для купирования стенокардических приступов начинают действовать через полчаса, а заканчивают – через сутки. Препараты не очень популярны у пациентов из-за местного раздражающего действия на кожу, быстрого привыкания и дороговизны. Сюда включены:

Нитрокор

Минитрон (Нитрокор) – 50 рублей;
Нитродерм – 1860 рублей;
Нитродур – 330 рублей;
Нитро-лор – 41 рубль;
Нитроминт – 132 рубля;
Изодинит – 100 рублей

Противопоказания

Прием нитратов ограничен во многих случаях. Прежде всего, это таки распространенные патологические состояния, требующие экстренного вмешательства, сопряженные с риском для жизни. Например:

сосудистый коллапс с падением артериального давления ниже 90 мм рт. ст.;
кардиогенный шок;
резкое падение артериального давления;
приступ ишемии миокарда;
травма головы;
высокое внутричерепное давление;
ОНМК;
глаукома в закрытоугольной форме;
малокровие;
отек легких;
неконролируемая аритмия:
гиперчувствительность к препаратам.

Нитраты рекомендуются с осторожностью пациентам, у которых диагностирован атеросклероз сосудов головного мозга. При беременности препараты этой группы могут вызвать внутриутробную гибель плода. Грудное вскармливание предполагает отказ от нитратов или перевод младенца на искусственные смеси, поскольку, проникая в грудное молоко, лекарства вызывают расстройства гемодинамики у малыша, метгемоглобинемию.

Побочные эффекты

Побочные эффекты при использовании нитратов тоже не редкость. Их условно можно разделить на две группы: часто встречающиеся и наблюдающиеся в исключительных случаях. В первую группу включены:

сосудистые пульсации, мигрень;
гипотония, ВСД;
ортостатический коллапс;
учащенное сердцебиение;
замедление пульса при внутривенных инфузиях;
пунцовость лица;
быстрое привыкание к препаратам;
синдром отмены;
симптомы интоксикации;
загрудинный дискомфорт;
гипоксия с синюшностью носогубного треугольника (угроза жизни).

К редким побочным эффектам от приема нитратов относятся:

высокое внутриглазное давление;
кожные сыпи;
диспепсия;
метгемоглобинемия.

Толерантность и синдром отмены

Синдром толерантности становится бичом современной консервативной терапии. Фармакологические препараты, обладающие первоначально прекрасным терапевтическим эффектом, со временем практически перестают давать результаты от их назначения. Так происходит, например, при использовании антибиотиков из-за привыкания микробов к активным действующим антибактериальным веществам. С коронарными артериями происходит нечто подобное: сосуды перестают расширяться в ответ на применение нитратов.

Фармакологи нашли выход из этого положения. Ученые предложили создавать, так называемое, «безнитратное окно». Это промежуток времени, когда в кровотоке отсутствуют нитраты. Организм успевает «взбодриться». Например, вместо четырехкратного приема препарата, сделать его трехкратным, больше использовать ретардные, пролонгированные формы (сегодня синтезирована уже основа в виде изосорбида-5-мононитрата).

«Безнитратное окно» при его чрезмерном использовании имеет и обратную сторону. Частый перерыв в приеме нитратов влечет за собой синдром отмены. Например, Нитроглицерин и его производные широко используются в профилактических целях. Но это не что иное, как прерывистый способ введения препарата в организм. Прием нитратов осуществляется только перед физической нагрузкой. Причем применяют препараты пролонгированного действия.

Организм успевает привыкнуть к ним, а резкая отмена нитратной защиты провоцирует загрудинный дискомфорт с непредсказуемым развитием приступа. Поэтому в целях профилактики нитраты назначают только тем пациентам, у которых без применения лекарств приступ стенокардии неизбежен. Подбирают препараты с однократным приемом.

Нитраты при ишемии сердца

Ишемия

Варианты использования нитратов при ИБС разные. Стабильная стенокардия, например, коррелируется функциональными классами. При 1-2 ФК нитраты принимают только перед физической нагрузкой, в использовании сложных форм нет необходимости. ФК III-IV предполагают назначение пролонгированных средств (Кардикет-ретард, дважды/сутки). При ночных симптомах показано назначение изосорбида-5-мононитрата (по 40 мг дважды/день).

Инфаркт или нестабильная стенокардия требуют большой осторожности. Применяется капельное введение нитратов под постоянным контролем уровня АД. Активность нитровазодилататоров усиливается в присутствии антагонистов кальция (Верапамил, Дилтиазем, Норваск), бета-блокаторов (Беталок, Пропранолол, Обзидан), ингибиторов ангитензина (Лозартан, Телмисартан, Расилез).

Взаимодействие с другими лекарствами (возможность комбинированного лечения)

Распространенность ИБС, стенокардии напряжения, покоя, других форм сердечно-сосудистой патологии автоматически предполагает включение нитратов в схему комплексной терапии или комбинированного лечения. При этом следует учитывать способность других лекарств снижать АД, что нежелательно при сочетании с нитратами. К средствам, способным вызывать гипотонию, относят:

препараты, стимулирующие потенцию (Силденафил, Виагра, БестДжек);
производные барбитуровой кислоты (Фенобарбитал, Барбитал, Гексобарбитал), в свободном доступе лекарств нет;
опиоиды (Налорфин, Пентазоцин, Бупренорфин);
трициклические антидепрессанты (ТАЦ) – Азафен, Амитриптилин, Фторацизин;
гипотензивные средства (Ренитек, Эналаприл, Кардосал, Лизиноприл, Квинаприл).

Аналогичным действием обладает этиловый спирт. Негативным может быть комбинация нитратов с гистамином, ангиотензином, карбахолином, фенилэфрином, атропин (М-холиноблокаторами), стимуляторами ЦНС, гормонами.

Литература

Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Кардиология, 2005.
Лупанов В.П. Нитраты. В кн:. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей. Compendium Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.А. Карпова. 2-е изд. испр. и доп. М.: Литтерра, 2015.
Крыжановский С.А., Вититнова М.Б. Лекарственные средства для лечения коронарной болезни сердца (фундаментальная, клиническая и доказательная фармакология). Лекция 2, часть 1. Органические нитраты и их место в фармакотерапии коронарной болезни сердца. Терапевт, 2011
Тhadani U. Challenges with nitrate therapy and nitrate tolerance: prevalence, prevention, and clinical relevance journal. Amer J Cardiovasc Drugs, 2014.
Munzel T, Steven S, Daiber A. Organic nitrates: update on mechanisms underlying vasodilation, tolerance and endothelial dysfunction. Vascul Pharmacol, 2014

Людмила Жаворонкова

Высшее медицинское образование. 30 лет рабочего стажа в практической медицине. Подробнее об авторе

Последнее обновление: 24 января, 2020

Источник

С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Органические нитраты были введены в клиническую практику в XIX веке.
В 1879 г. в журнале Lancet была опубликована статья д-ра Мюррела, предложившего
применять нитроглицерин для купирования приступов стенокардии. В связи со
значительной распространенностью ишемической болезни сердца велика актуальность
рассматриваемых лекарственных средств. До настоящего времени нитроглицерин и созданные
на его основе препараты, а также близкие к ним препараты изосорбида моно-
и динитрата являются наиболее эффективными антиангинальными средствами, одновременно
и увеличивающими доставку кислорода к миокарду, и уменьшающими потребность
в нем.

Несмотря на более чем вековой опыт применения, механизм сосудорасширяющего и антиангинального
действия нитратов был выяснен сравнительно недавно. Он складывается из миотропного
и нейротропного компонентов. В организме от молекулы нитратов отщепляется
группа NO, которая аналогична эндотелиальному релаксирующему фактору. NO активирует
фермент гуанилатциклазу, что ведет к повышению уровня циклического гуанозинмонофосфата
(цГМФ). Накопление цГМФ способствует дефосфорилированию миозина и уменьшению
поступления ионов кальция в клетку, а в результате расслаблению
гладких мышц сосудов (такой же эффект наблюдается и в дыхательных, мочевыводящих
путях, желудочно-кишечном тракте). Действуя на головной мозг, нитраты блокируют
центральные звенья коронаросуживающих рефлексов, ослабляют симпатический контроль
сердечно-сосудистой системы. Для антиангинального эффекта имеет значение не столько
непостоянное и кратковременное расширение коронарных сосудов и увеличение
кровотока по ним, сколько гемодинамическая разгрузка миокарда, приводящая к уменьшению
работы сердца и его потребности в кислороде. Вследствие преимущественного
расширения вен ограничивается венозный возврат крови к сердцу (уменьшение
преднагрузки, внутрижелудочкового давления, напряжения стенок желудочка), а расширение
артериальных сосудов снижает сопротивление сердечному выбросу (уменьшение постнагрузки,
сопротивления сердечному выбросу, расхода энергии и потребления кислорода
миокардом). К тому же нитраты, благоприятно влияют на трофику сердечной мышцы,
активность дыхательных ферментов, электролитный обмен, повышают электрическую стабильность
миокарда, предупреждая аритмии. Большое значение имеет способность нитратов снижать
давление в малом круге кровообращения, благодаря чему они применяются при
левожелудочковой недостаточности. Близкие к ним препараты (нитриты, натрия
нитропруссид, молсидомин) также имеют нитроксидергический механизм действия.

Классификация и номенклатура рассматриваемых лекарственных средств приведена
в таблице. Они имеют общеизвестные различия в фармакокинетических параметрах
и показаниях к применению (нитроглицерин используется главным образом
для купирования приступов стенокардии, другие препараты для их предупреждения).
Побочные эффекты отдельных препаратов в основном обусловлены общим для всей
группы механизмом действия и потому довольно однотипны. Их анализу и посвящена
настоящая статья.

Классификация и основные представители нитратов и нитратоподобных
средств

Группа		Препараты
Препараты нитроглицерина	Короткого действия	Нитроглицерин
Препараты нитроглицерина	Длительного действия	Сустак, сустонит, тринитронг, нитронг, нитродерм
Препараты изосорбида динитрата	Короткого действия	Нитросорбид, изо мак, изодинит
Препараты изосорбида динитрата	Длительного действия	Кардикет, кардикс, изо мак ретард
Препараты изосорбида мононитрата	Короткого действия	Моно мак, моночинкве
	Длительного действия	Моно мак депо, моночинкве ретард
	Нитратоподобные препараты	Молсидомин, натрия нитропруссид, амилнитрит

Артериальная гипотензия. Существенное клиническое значение
имеет снижение АД более чем на 10-15 мм рт. ст. от исходного уровня. Гипотензия
объясняется выраженными вазодилатирующими свойствами нитратов. При значительном
снижении АД возможно ухудшение кровоснабжения внутренних органов, включая сердце.
Для предупреждения значительной гипотензии рекомендуется принимать нитроглицерин
в положении лежа или сидя с приподнятыми ногами. Прием нитроглицерина
в положении стоя может не только способствовать обморочному состоянию, но
и ослаблению антиангинального действия, так как резкое уменьшение притока
крови к сердцу приводит к ухудшению коронарного кровотока. В подобных
случаях возможно развитие синдрома «обкрадывания»
усиление ишемии миокарда, особенно у больных с распространенным
стенозирующим атеросклерозом коронарных сосудов.

Особенно резкое снижение АД способен вызывать нитропруссид натрия, который применяется
внутривенно капельно при гипертонических кризах, отеке легких, расслаивающей аневризме
аорты, преэклампсии и эклампсии, а также для управляемой гипотензии во
время хирургических операций.

Рассматриваемый побочный эффект обусловливает такие противопоказания к приему
нитроглицерина и других нитратов, как артериальная гипотензия при уровне систолического
давления менее 90 мм рт. ст., диастолического менее 60 мм рт. ст.; коллапс,
шок (в том числе кардиогенный, когда нитроглицерин может применяться лишь
в случаях с достаточно высоким левожелудочковым пресистолическим давлением,
которое обеспечивается препаратами с положительным инотропным действием или
внутриаортальной контрпульсацией).

Способность нитратов снижать АД усиливается в случаях сочетания их с другими
сосудорасширяющими средствами, наркотическими анальгетиками, а также со спиртными
напитками. Отдельно следует отметить несовместимость нитратов с силденафилом
(виагрой). Этот препарат тоже действует через оксид азота, и возможно потенцирование
сосудорасширяющего эффекта с развитием глубокой гипотензии и даже смертельного
исхода. В США сердечно-сосудистые осложнения с летальным исходом зарегистрированы
у 68% пациентов, которые принимали виагру в сочетании с нитратами.
Целесообразно предупреждать пациентов о недопустимости употребления спиртных
напитков и приема виагры на фоне лечения нитратами.

Ортостатический коллапс. Чаще этот побочный эффект вызывает
нитроглицерин. Механизм ортостатического коллапса связан с уменьшением венозного
возврата крови к сердцу, что ограничивает кровоснабжение головного мозга при
переходе в вертикальное положение. Поэтому, приняв препарат лежа или сидя,
пациент не должен быстро вставать.

Тахикардия является типичным побочным эффектом нитратов
и имеет барорефлекторный механизм, который заключается в снижении парасимпатического
контроля частоты сердечных сокращений в ответ на расслабление сосудистой стенки.
Тахикардия бывает особенно выражена при монотерапии нитратами. В случаях их
комбинации с препаратами, вызывающими брадикардию: β-адреноблокаторами,
блокаторами кальциевых каналов из групп фенилалкиламинов (верапамил) и дигидропиридинов
(никардипин, амлодипин и др., но не нифедипин) этот побочный эффект
нивелируется. Нифедипин, как и нитраты, нередко вызывает рефлекторную тахикардию.

Решать вопрос об использовании нитратов у больных с исходно повышенной
частотой сердечных сокращений нужно с осторожностью.

Брадикардия редкий побочный эффект, иногда возникающий
при внутривенном введении нитроглицерина на фоне выраженного снижения АД. Ее причина
состоит в повышении тонуса блуждающего нерва. Для коррекции может быть использован
атропин.

Головная боль часто встречающийся побочный эффект
нитратов. Она может длиться от 15-20 минут до нескольких часов, иметь пульсирующий
характер, сопровождаться головокружением, особенно у больных с выраженным
церебральным атеросклерозом. Головная боль связана с неблагоприятным влиянием
нитратов на церебральную гемодинамику шунтированием крови из общей сонной
артерии через систему артерио-венозных анастомозов и вены-эмиссарии в вены
полости черепа. Результатом этого является снижение мозгового кровотока, гипоксия
мозга, повышение внутричерепного давления, растяжение стенок внутричерепных вен,
которое является источником болевых ощущений.

Об этом побочном эффекте следует предупреждать пациентов. Головная боль обычно
возникает после первых приемов нитратов, особенно препаратов длительного действия.
При повторных приемах она выражена слабее или отсутствует. Для ее коррекции можно
по предложению Б. Е. Вотчала совместно с нитратами применять препараты, содержащие
ментол (удобен, в частности, валидол). Другим подходом является назначение
ненаркотических анальгетиков ацетилсалициловой кислоты, парацетамола.

Противопоказания, связанные с рассматриваемым побочным эффектом,
острое нарушение мозгового кровообращения и внутричерепная гипертензия.

В связи с более выраженным расширением сосудов бассейна наружной сонной
артерии нитраты могут вызывать такой нежелательный эффект, как чувство
жара и гиперемия лица.

Повышение внутриглазного давления является непостоянным
побочным эффектом нитратов, имеет индивидуальный характер. В связи с этим
относительным противопоказанием можно считать глаукому.

Иногда нитраты вызывают изжогу, механизм которой объясняется
расслаблением сфинктера пищевода и забросом кислого содержимого желудка в пищевод.
В подобных случаях, при плохой переносимости, можно рекомендовать прием антацидных
препаратов.

Особого обсуждения заслуживает такой побочный эффект нитратов, как развитие
толерантности, которая чаще всего формируется при непрерывном
приеме и заключается в снижении антиангинального эффекта. Толерантность возникает
тем быстрее, чем выше дозы препаратов. Механизм ее развития может быть связан с истощением
фонда SH-групп, участвующих в образовании NO из органических нитратов. Кроме
того, нельзя исключить роль повышения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы (РААС) и увеличения объема циркулирующей крови в ответ на снижение
общего периферического сопротивления сосудов и ухудшение почечного кровотока.

Для преодоления толерантности можно рекомендовать такой режим применения нитратов,
при котором в течение суток имеются промежутки, свободные от их действия («прерывистые»
схемы назначения). Например, с учетом хронофармакологических особенностей
нитросорбид целесообразно принимать 2 раза в день в определенное время
(в 8 и в 13 часов), чтобы за ночь чувствительность к препарату
восстанавливалась. Кроме того, при значительном снижении эффективности нитратов
их можно отменить на срок до 1 месяца, переведя пациента на β-адреноблокаторы
или на блокаторы кальциевых каналов (кроме нифедипина). Имеются рекомендации для
восстановления запаса сульфгидрильных групп назначать содержащие их вещества
унитиол, ацетилцистеин, метионин.

Повышенную активность РААС можно нормализовать применением ингибиторов ангиотензинпревращающего
фермента, для уменьшения объема циркулирующей крови показаны мочегонные средства.
Однако здесь есть риск усиления гипотензивного действия нитратов, поэтому использовать
такие сочетания нужно с осторожностью, под контролем АД. Они обычно имеют
смысл при сочетании ишемической болезни сердца с артериальной гипертензией.

Если у пациента, принимающего нитроглицерин под язык, ангинозный приступ
купируется еще до полного рассасывания таблетки, но возникает значительное снижение
АД, сильная головная боль, головокружение или другие проявления побочного действия,
можно рекомендовать после прекращения загрудинных болей проглотить оставшуюся часть
таблетки. Всосавшись в кишечнике и поступив оттуда в печень, нитроглицерин
быстро разрушится, что уменьшит нежелательные эффекты препарата. Эта простая мера
позволяет также замедлить развитие толерантности к нитратам.

Имеются данные о том, что к буккальным формам нитроглицерина толерантность
формируется редко.

От толерантности необходимо отличать те случаи, когда эффект нитратов отсутствует
из-за неправильного хранения или применения препаратов. Особенно это относится
к нитроглицерину, который быстро разрушается на свету, окисляется на воздухе.
Поэтому таблетки нитроглицерина нужно хранить обязательно в темном месте и герметично
закрытыми. Лучше защищены от разрушения препараты нитроглицерина, выпускаемые в аэрозолях.
А при использовании капсул с нитроглицерином их необходимо раздавливать
зубами, о чем нужно предупреждать пациентов, впервые принимающих данную лекарственную
форму.

Развитие зависимости коронарных сосудов от действия нитратов
(феномен «рикошета» или «отмены») является еще одним
важным побочным эффектом. Он проявляется обострением течения ишемической болезни
сердца после прекращения приема препарата (например, при лечении сустаком
уже через 6-7 часов). Поэтому при отмене нитратов дозу следует снижать постепенно.
По неясной причине рассматриваемый феномен не развивается только в случае
использования изосорбида мононитрата с замедленным высвобождением.

К числу довольно нечастых видов побочного действия нитратов относятся диспептические
явления (тошнота, диарея).

Аллергические реакции на нитраты встречаются сравнительно
редко, проявляются преимущественно в виде кожной сыпи. Для их профилактики
необходимо учитывать аллергологический анамнез. От аллергических реакций необходимо
отличать раздражение кожи, которое иногда возможно при использовании нитроглицерина
в форме мази.

Кроме того, нитраты способны вызывать метгемоглобинемию,
однако этот эффект наблюдается в основном при использовании высоких доз. У пациентов
со стенокардией в сочетании с анемией снижение кислородной емкости крови
может провоцировать усугубление ишемии миокарда. Более характерна метгемоглобинемия
для действия нитритов, в частности амилнитрита, который
не имеет значения как антиангинальное средство и в основном применяется
при отравлении цианидами. Амилнитрит вызывает и более выраженную гипотензию.

Нитропруссид натрия, кроме уже рассмотренной выраженной
способности вызывать резкое снижение АД и тахикардию, может вызывать боли
за грудиной, тошноту, рвоту, беспокойство, а также накопление цианидов, нарушающих
тканевое дыхание и вызывающих смертельно опасную гипоксию. В последнем
случае требуется применять метгемоглобинобразователи метиленовый синий,
хромосмон, уже упомянутый амилнитрит (что менее желательно ввиду усиления гипотензивного
действия). Метгемоглобин связывает цианиды. Вместе с метгемоглобинобразующими
препаратами необходимо вводить тиосульфат натрия, который переводит цианиды в менее
токсичные тиоцианаты. Однако накопление в организме значительных количеств
тиоцианатов, возможное при использовании нитропруссида натрия, тоже опасно в связи
с развитием метаболического ацидоза, слабости, дизартрии, спазмов мышц и судорог,
психотической симптоматики, а также гипотиреоза (тиоцианаты нарушают поглощение
йода щитовидной железой).

Что касается нежелательных эффектов молсидомина, то
они близки к таковым органических нитратов, но встречаются реже и представлены
в основном головными болями, ортостатической гипотензией, покраснением лица,
иногда диспептическими явлениями. Следует учитывать противопоказания к назначению
молсидомина: кардиогенный шок, артериальная гипотензия, глаукома, кормление грудью.

По вопросу о возможности применения рассматриваемых препаратов при
беременности необходимо отметить, что оно допустимо лишь при наличии строгих
показаний и под наблюдением врача. Нитропруссид натрия, как свидетельствуют
результаты экспериментов на овцах, способен вызывать внутриутробную гибель плода,
поэтому не должен назначаться беременным. С учетом способности нитратов проникать
в молоко и вызывать у ребенка нарушения гемодинамики и метгемоглобинемию,
грудное вскармливание на период лечения нитратами следует прекратить.

Таким образом, в связи с высокой актуальностью нитратов широко
применяемой группы антиангинальных средств знание их побочных эффектов,
тщательный учет противопоказаний и опасных лекарственных взаимодействий необходимо
как врачам, так и фармацевтическим работникам.

Литература

Виагра: высокая смертность и серьезные сердечно-сосудистые явления //
Безопасность лекарств. Экспресс-информация.- 2000.- № 2.- С. 16.
Вотчал Б. Е. Очерки клинической фармакологии.- М.: Государственное издательство
медицинской литературы, 1963.- 414 с.
Кирющенков А. П., Тараховский М. Л. Влияние лекарственных средств на плод.-
М.: Медицина, 1990.- 272 с.
Компендиум 2001/2002 лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко,
А. П. Викторова.- К.: Морион, 2001.- 1536 с.
Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: В 2-х т. Т.2: Пер.
с англ.- М.: Медицина, 1993.- 672 с.
Михайлов И. Б. Клиническая фармакология.- С.-Пб.: Фолиант, 1998.- 496 с.
Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств.- М., 2002.- 1520
с.
Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России.- М.: АстраФармСервис,
2002.- 1488 с.
Фармакологія: Підручник / І. С. Чекман, Н. О. Горчакова, В. А. Туманов та ін.-
К.: Вища школа, 2001.- 598 с.

Источник