Побочные действия при лечении гепарином
Отравление гепарином и его побочные эффекты
Передозировки гепарина в клинических условиях происходят часто, но сообщений о случаях отравлений мало. Передозировки обычно можно контролировать с помощью эффективной поддерживающей терапии. При сильном кровотечении может помочь введение протаминсульфата, либо одного, либо вместе со свежей цельной кровью или плазмой.
Тайное введение гепарина «гепариновый рикошет» и индуцированный гепарином синдром тромбоза-тромбоцитопении (ГИТТС) — все эти проблемы требуют немедленной оценки и врачебной помощи.
а) Терапевтическая доза. Первоначально внутривенно можно ввести до 12 500 ЕД гепарина; последующие инъекции по 5000—10 000 ЕД каждые 4 ч достаточны для поддержания протромбинового времени на уровне, в 2—3 раза выше такового до начала лечения, или для поддержания активированного парциального протромбинового времени на уровне в 1,5—2,5 раза выше контрольной величины.
После непрерывного внутривенного вливания первоначальной дозы 4000 ЕД гепарина вводят 20 000—40 000 ЕД гепарина в 1 л декстрозы или 0,9 % хлорида натрия в течение 24 ч, при необходимости лечение продолжается.
Подкожную терапию начинают с внутривенного введения 4000 ЕД, после чего вводят 10 000 ЕД каждые 8 ч или 15 000 ЕД каждые 12 ч.
Для детей начальная доза составляет 50 ЕД на 1 кг массы тела внутривенно, затем вводят 100 ЕД/кг каждые 4 ч по показаниям.
Гепарин не вводят внутримышечно, так как это вызывает боль, местное раздражение и образование гематомы.
б) Токсикокинетика:
— Биодоступность: полная после внутривенного вливания
— Пиковый уровень в плазме: 0,2—0,6 ЕД/м 4 л
— Объем распределения: 0,06 л/кг
— Период полувыведения: 0,3—2 ч
в) Взаимодействие лекарственных средств. Лекарственные средства, воздействующие на функцию тромбоцитов (аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, дипиридамол, декстран), и тромболитические средства (стрептокиназа, урокиназа) при применении вместе с гепарином могут увеличить опасность кровотечения. Если при заборе каждых 3—4 мл артериальной крови в шприце остается более 0,1 мл гепарина, это может привести к снижению РСО2. РО2 и НСО3 и к избытку оснований в пробе.
Схема патогенеза индуцированной гепарином супрессии альдостерона и возникающих вследствие этого электролитных аномалий.
Хотя гепарин ингибирует стимуляцию синтеза альдостерона кортикотропином, ангиотензином II и калием, точные механизмы супрессии альдостерона не известны.
По-видимому, наиболее вероятным механизмом является снижение как количества, так и сродства рецепторов ангиотензина II в зоне гломерулозы.
г) Беременность и лактация. При введении гепарина беременным менее чем в 2/3 случаев рождались нормальные дети. Однако применение гепарина не сопровождалось внутриутробными аномалиями. Гепарин значительно чаще, чем кумариновые производные, приводит к повышенной материнской смертности, выкидышам, преждевременным родам (22 %) и смертности новорожденных (13 %)).
Длительное применение гепарина в период беременности сопровождается обратимым остеопорозом. Гепарин, по-видимому, не проникает через плаценту и не попадает в грудное молоко.
д) Механизм действия гепарина:
— Противосвертывающий эффект. Гепарин взаимодействует с гепариновым кофактором антитромбином III, при этом образуется вещество, которое мгновенно нейтрализует тромбин посредством связывания в комплекс с его активным сериновым центром.
— Неантикоагулирующий эффект. Гепарин, кроме того, подавляет функцию тромбоцитов, повышает проницаемость стенок кровеносных сосудов, ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц кровеносных сосудов, ингибирует замедленные аллергические реакции и воздействует на регулирование ангиогенеза.
е) Факторы риска при кровотечениях, индуцированных гепарином:
• Возраст старше 60 лет (9,7 %);
• Женщины (10,6 %) поражаются чаще, чем мужчины (7,3 %);
• Средняя доза, превышающая 50 ЕД/кг (25,3 %);
• Концентрация мочевинного азота в крови выше 50 мг/ 100 мл (13,8 %);
• Обильное употребление алкоголя (15 %);
• Одновременный прием аспирина (14,2 %).
ж) Клиническая картина отравления гепарином. Передозировки гепарина приводят к быстрому увеличению времени свертывания крови и активному кровотечению. Следует иметь в виду, что, если у новорожденного ребенка с геморрагическим диатезом парциальное тромбопластиновое время превышает 2 мин, протромбиновое время больше 60 с, значительно продлено время свертывания крови, а число тромбоцитов нормальное, это может быть вызвано передозировкой гепарина.
— Скрытое применение. Узнав о неожиданных результатах лабораторных анализов и непредвиденной реакции на лечение, пациент может признаться в тайном применении гепарина.
— Подавление активности альдостерона: гиперкалиемия. Гепарин и родственные ему соединения являются предсказуемыми, сильными ингибиторами процесса образования альдостерона. Подавление альдостерона происходит в первые несколько дней после начала лечения, оно обратимо и не зависит ни от противосвертывающего действия гепарина, ни от способа его применения. Снижение уровня альдостерона может произойти даже при таких низких дозах гепарина, как 5000 ЕД дважды в день.
Подавление альдостерона приводит к натрийурезу и, что менее прогнозируемо, к пониженной экскреции калия. Превышающие норму концентрации сывороточного калия обнаруживают примерно у 7 % пациентов, но выраженная гиперкалиемия обычно бывает обусловлена рядом дополнительных факторов, нарушающих калиевый баланс (в частности, таких как почечная недостаточность, сахарный диабет и применение некоторых лекарственных средств).
У пациентов, проходивших курс лечения гепарином в течение 3 дней и более, и у пациентов с относительно высоким риском развития гиперкалиемии необходимо периодически контролировать уровень сывороточного калия. Интервалы между контрольными измерениями, вероятно, не должны превышать 4 сут.
Наиболее простой способ лечения гиперкалиемии, индуцированной гепарином, заключается в отказе от гепарина. Клинически значимой гиперкалиемии можно избежать, предпринимая другие меры, направленные на снижение уровня калия, например прекратив прием других лекарственных препаратов, повышающих уровень калия (таких, как ингибиторы ангиотензин-конвертазы), снизив потребление калия и увеличив экскрецию калия с мочой (например, вводя фуросемид или флудрокортизон).
Если применение гепарина продолжается, индуцируемая им гиперкалиемия может сохраняться.
— Индуцируемый гепарином синдром тромбоза — синдром тромбоцитопении.
з) Синдром отмены гепарина. В течение первых 24 ч после прекращения приема гепарина пациентам, уже не принимающим аспирин или варфарин, грозит опасность транзиторного нарушения мозгового кровообращения, инсульта или ухудшения клинического состояния.
и) Лабораторные данные отравления гепарином. Следует периодически определять число тромбоцитов. Если оно начинает падать или выявляются признаки необъяснимых тромбоэмболических процессов, следует предположить вероятность присутствия гепаринзависимых противотромбоцитных антител и прием гепарина должен быть немедленно прекращен. Необходимо контролировать активированное парциальное тромбопластиновое время и уровень антитромбина III.
Тромбоцитопения наблюдается после непрерывного или дробного внутривенного или подкожного введения гепарина. Она развивается через 2—4 дня после начала лечения гепарином в нетяжелой и преходящей форме и может исчезнуть, даже если введение гепарина продолжается.
Анализы на гепарин могут демонстрировать заниженные уровни препарата в плазме новорожденных, если в тест-системе не произведена полная коррекция недостаточности протромбина III новорожденных. Применение стандартных методов анализа может привести к перегепаринизации новорожденных младенцев и, следовательно, к повышенному риску кровотечения.
к) Гепарины с низкой молекулярной массой. Были выделены гепарины с низкой молекулярной массой (ГНММ), средняя величина которой равна 4000—6500. Они оказывают более слабое воздействие на коагуляцию и продолжительность активированного парциального тромбопластинового времени по сравнению с нефракционированным гепарином.
Предстоит установить, вызывают ли они меньшую по сравнению с нефракционированным гепарином кровоточивость при эквивалентном антитромботическом эффекте.
Единственный разрешенный к применению в настоящее время в США препарат ГНММ — эноксаприн для инъекций (Lovenox). ГНММ ингибирует образование альдостерона и индуцирует гиперкалиемию, как и стандартный гепарин. Все ГНММ нейтрализуются протамином. Сообщалось о появлении в месте инъекции гематом, крапивницы, ангионевротического отека и кожного некроза.
Применению эноксапринов сопутствуют более низкая частота случаев сильных кровотечений по сравнению со стандартными гепаринами, а также умеренная тромбоцитопения, лихорадка, местное раздражение, боль, гематурия, эритема и тромболитические эпизоды.
Рекомендуемая доза — 30 мг 2 раза в день подкожно.
л) Синдром гепаринового промывания. Термин «синдром гепаринового промывания» означает, что ятрогенное кровотечение может быть индуцировано повседневным, неконтролируемым использованием гепарина в «промывных» растворах, предназначенных для «промывания» (напором струи) артериальных и венозных катетеров с целью содержания их в открытом состоянии для обеспечения доступа в сосуды.
Ампулы с разными концентрациями гепарина могут казаться идентичными. Определение нормального рептилазного времени — экспресс-тест, основанный на том, что гепарин является активным ингибитором коагуляции, при этом фибриноген свертывается даже в присутствии гепарина. Протамин-сульфат быстро останавливает кровотечение и нормализует коагуляционные показатели.
— Также рекомендуем «Тромбоз вызванный гепарином — диагностика, лечение»
Оглавление темы «Отравление антикоагулянтами»:
- Кумадиновый и гепариновый рикошеты
- Отравление варфарином (кумарином) и его побочные эффекты
- Лечение отравления варфарином (кумарином)
- Отравление гепарином и его побочные эффекты
- Тромбоз вызванный гепарином — диагностика, лечение
- Лечение отравления гепарином
- Отравление апротинином (трасилолом) и его побочные эффекты
- Отравление аминокапроновой кислотой и его побочные эффекты
- Отравление анкродом и его побочные эффекты
- Отравление хирудином (пиявками) и его побочные эффекты
Лекарство гепарин известно медицине давно. Применение гепарина допускается во многих ситуациях, когда необходимо оказать тромболитическое воздействие. Это могут быть заболевания вен нижних конечностей, застойные явления в полости малого таза и даже острые инфаркты миокарда. Иногда лечение гепарином применяется при ишемических инсультах в острой фазе при исключенной геморрагической патологии.
Гепаринотерапия
Современная клиническая медицина не представляет своего существования без применения гепарина.
Его появление стало новой вехой в истории науки. Уникальные свойства этого биологического лекарственного средства природного происхождения изучаются уже на протяжении столетия и до сих пор преподносят сюрпризы его исследователям. Гепаринотерапия широко используется в лечении многих заболеваний.
Строение гепарина
Интересно, что больше всего споров породило открытие гепарина, которое датируется 1916 г. По сей день имеются разногласия в определении истинного авторства этого открытия: одни приписывают его американскому физиологу Уильяму Хауэллу, другие одному из учеников Хауэлла, Джею Маклину, студенту 2-го курса медицинского факультета университета Джона Хопкинса. В 1916 г Джей Маклин проводил исследовательскую работу под руководством Хауэлла, выделяя фосфатиды (жирорастворимые соединения) из клеток печени собак и изучая их свойства. Полученный Маклином фосфатид обладал антикоагулянтными свойствами и вызывал кровотечения у экспериментальных животных. Аналогичное строение гепарина было открыто чуть позже. Наблюдения Маклина были опубликованы в «Американском журнале физиологии» в 1916 г., а уже в 1917 г. Он был вынужден прекратить занятия медициной из-за отсутствия денег на обучение.
Лекарство гепарин
В 1918 г. Хауэлл и другой его ученик, Эммет Холт, выделили еще один жирорастворимый антикоагулянт, несколько отличающийся по своим свойствам от того, что был изначально обнаружен Маклином. Хауэлл назвал полученное лекарство «гепарин». После дальнейших исследований этого вещества Хауэлл и Холт представили на ежегодной конференции Американского физиологического общества в 1922 г протокол его выделения, а в 1926 г. уточнения к протоколу. Конечным результатом стало соединение, которое отличалось по своим свойствам как от изначально выделенного Хауэллом и Холтом, так и от полученного Маклином. Впрочем, некоторые исследователи уверены, что именно Маклин, а не Хауэлл, стал первооткрывателем гепарина. Сам Маклин в течение многих лет утверждал, что обнаружил именно гепарин. К сожалению, он умер в возрасте 67 лет от ишемической болезни сердца во время написания своей версии событий, которая впоследствии была опубликована журналом «Circulation» в 1959 г Другие ученые полагают, что Маклин обнаружил фосфолипид с антикоагулянтной активностью, а не полисахарид, который позже выделили Хауэлл и Холт. В любом случае последние исследования говорят о том, что именно работа Маклина изменила направление исследований Хауэлла. Попытка выдвинуть кандидатуру Маклина на получение Нобелевской премии посмертно была провалена.
Негативное действие гепарина
Соединение, выделенное Хауэллом и его коллегами, появилось на рынке в 1924 г Клинические испытания, проведенные в клинике Мейо, показали, что этот препарат вызывал много побочных эффектов, таких как головная боль, лихорадка и тошнота. Тем не менее, гепарин продолжали распространять на коммерческой основе, несмотря на то, что он был высокотоксичен и поэтому почти не использовался в медицинских целях. Негативное действие гепарина затормозило его изучение и дальнейшее усовершенствование.
Свойства гепарина
Хауэлл ушел на покой в 1931 г. и прекратил исследовать свойства гепарина. Однако другие ученые активно работали над получением более качественного очищенного препарата. В 1928 г канадский физиолог Чарльз Бест (впоследствии ставший лауреатом Нобелевской премии за открытие инсулина) начал проявлять интерес к его производству. К 1933 г был разработан процесс извлечения гепарина из печени крупного рогатого скота. Во время своих исследований Бест и его коллеги выяснили, что печень, мышцы и ткани легкого содержат гепарин в наибольших количествах, а кровь — в наименьших. После нескольких лет экспериментов, в которых гепарин использовался для лечения тромбоза у собак, в 1937 г. они разработали препарат, пригодный для человека. Так были раскрыты все полезные свойства гепарина.
Лечение гепарином
В апреле 1937 г новая форма гепарина впервые была введена человеку и не вызвала прежних тяжелых побочных эффектов. Параллельно шло изучение шведскими учеными его свойств. В журнале «Surgery» и «Скандинавском хирургическом журнале» практически одновременно были опубликованы результаты успешного лечения гепарином более чем у 1,5 тыс. пациентов. А в 1939 г. Джей Маклин, к тому времени начавший карьеру хирурга, принялся успешно экспериментировать с использованием препарата в лечении эндокардита и гангрены. Кроме того, научная группа, которая разработала гепарин в Канаде, отметила возможность лечения гепарином при эмболэктомии, спленэктомии и тромбоэмболии легочной артерии. В конце 1940-х годов Молони и Тейлор разработали дешевый метод производства очищенного гепарина. Так началась эра гепаринотерапии.
Показания к применению гепарина
Сегодня применение гепарина используется в терапии тромбоэмболических заболеваний (тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, периферические тромбозы, ишемический инсульт). Показания для гепарина: при операциях на сердце и кровеносных сосудах, для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и гемодиализа, а также для предотвращения свертывания крови при лабораторных исследованиях. С профилактической целью гепарин используется у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных с высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей.
Следует отметить, что гепарин не только является антикоагулянтом, но обладает липотропным, антисклеротическим, сосудорасширяющим, противовоспалительным, фибринолитическим и антиаллергическим действием (имея некоторое сходство с кортикостероидами), является антагонистом гиалуронидазы и ингибитором трипсина. Не исключено, что дальнейшие научные исследования обнаружат новые свойства у, казалось бы, досконально изученного препарата.
Гепарин был открыт студентом-медиком J.McLean в 1916 г.
Препарат представляет собой мукополисахарид, содержащийся в тучных клетках. Для промышленного производства гепарина используют различные ткани животных. Относительная молекулярная масса (ОММ) препаратов гепарина колеблется от 3000 до 30 000 Да (в среднем 15 000 Да). Гепарин представляет собой самую сильную органическую кислоту в организме и в растворе имеет отрицательный заряд.
Механизм действия. Действие гепарина зависит от присутствия в плазме белка антитромбина III, который является природным ингибитором тромбина и активированного фактора X (Ха). В присутствии гепарина антитромбин становится намного активнее. Ингибирование фактора Ха важно, поскольку он участвует как во внутренней, так и во внешней свертывающих системах крови, при этом гепарин эффективен в небольших количествах. Этот факт послужил обоснованием для введения под кожу небольших доз гепарина с целью профилактики тромбообразования.
На молекулярном уровне способность гепарина ингибировать фактор Ха зависит от специфической пентасахаридной последовательности, которая была выделена в виде фрагментов со средней ОММ 5000 Да (гепарины с низкой ОММ). Эти фрагменты слишком коротки, чтобы подавлять образование тромбина, что является основным действием стандартных препаратов гепарина (со средней ОММ 15 000 Да). Фибрин, образующийся в токе крови, связывается с тромбином и предохраняет его от инактивации посредством образования комплекса гепарин — антитромбин III.
Это может объяснить, почему для блокирования распространения уже образовавшегося тромба нужны более высокие дозы гепарина, чем для профилактики его образования. Кроме того, гепарин подавляет агрегацию тромбоцитов.
Помимо своих антикоагулянтных свойств, гепарин угнетает пролиферацию клеток в сосудах гладких мышц и участвует в процессах ангиогенеза. Гепарин ингибирует также определенные аспекты ответных воспалительных реакций, и после назначения гепарина наблюдают быструю ликвидацию воспаления, сопутствующего тромбозу глубоких вен.
Фармакокинетика. Гепарин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его вводят внутривенно или подкожно; при попадании в кровь его эффект развивается немедленно. Гепарин связывается с различными белками плазмы и некоторыми участками на эндотелиальных клетках. Он также захватывается клетками ретикулоэндотелиальной системы, а его небольшие количества экскретируются с мочой в неизмененном виде.
Элиминация гепарина из плазмы представляет собой, по-видимому, сочетание процессов нулевого и первого порядка, в результате которых биологический эффект t1/2 из плазмы изменяется непропорционально дозе и составляет 60 мин при дозе 75 ЕД/кг и 150 мин при дозе 400 ЕД/кг.
Контроль при лечении гепарином осуществляют методом определения каолинцефалинового времени свертывания (КЦВС) крови. Оптимальный терапевтический диапазон превышает в 1,5 — 2,5 раза контрольные значения.
Дозы гепарина
Лечение больных с установленным тромбозом. Обычно вводят внутривенно струйно 5000 ЕД (или 10 000 ЕД при острой легочной эмболии) с последующей инфузией с постоянной скоростью 1000 — 2000 ЕД/ч. В качестве альтернативы можно вводить 15 000 ЕД подкожно через каждые 12 ч или даже чаще, но под контролем. Показатель КЦВС определяют через 6 ч после начала лечения, а скорость введения поддерживают на таком уровне, чтобы оптимальный терапевтический индекс равнялся 1,5 — 2,5.
Это требует ежедневного определения показателя КЦВС, желательно между 9 и 12 ч дня, так как антикоагулянтное действие гепарина подчинено циркадному ритму организма.
Профилактика тромбозов. Гепарин назначают в послеоперационном или постинфарктном периодах (в дозе 5000 ЕД подкожно) через каждые 8 или 12 ч без проведения контроля (эта доза не продлевает КЦВС) или при беременности 5000-10 000 ЕД подкожно через каждые 12 ч без контроля (кроме случаев, когда у беременной искусственный клапан сердца — тогда контроль осуществляется специалистом).
Гепарины с низкой ОММ (дальтепарин, эноксапарин, тинзапарин) являются эффективными и безопасными препаратами, как и обычный нефракционный гепарин для профилактики тромбозов (см. выше); в ортопедии их применение предпочтительнее. Достаточно их введения один раз в день подкожно, поскольку они действуют дольше, чем стандартный гепарин. Низкомолекулярные гепарины эффективны так же, как и стандартная внутривенная терапия для больных с тромбозами подколенных или более проксимально расположенных вен. Такой подход позволяет лечить больных с неосложненными тромбозами глубоких вен без госпитализации.
Побочные реакции гепарина
Кровотечение представляет собой серьезное и опасное осложнение при лечении гепарином. Оно встречается редко, однако пациенты с нарушениями функции печени и почек, карциномой или в возрасте старше 60 лет относятся к группе риска. Риск кровотечения возрастает в 8 раз, если показатель КЦВС превышает 3. Другим серьезным осложнением является синдром тромбоцитопении с тромбоэмболией артериальных сосудов и кровоизлиянием, что наблюдают у 2 — 3 % больных, получавших гепарин в течение недели и дольше.
Это происходит чаще всего, если применяют гепарин, полученный из легких крупного рогатого скота, и реже всего при использовании гепарина, полученного из кишечника. Эти осложнения относятся к иммунопатогенезу, они повторяются при последующих назначениях препарата. При этом до 30 % больных может потребоваться ампутация, возможны даже летальные исходы. Следует перейти на варфарин, если у больного, получающего гепарин, снижается число тромбоцитов. Возможно также развитие зависимого от дозы остеопороза (15 000 — 30 000 ЕД/сут в течение 6 мес). Аллергические реакции и некроз кожи встречаются редко.
Преходящее облысение приписывают действию гепарина, однако фактически оно может быть обусловлено тяжестью тромбоэмболии. Некроз кожи, аналогичный наблюдаемому при приеме варфарина, встречается редко.
— Рекомендуем вам также статью «Протамин — показания, побочные эффекты»
Оглавление темы «Клиническая фармакология»:
- Лечение астматического статуса — неотложная помощь
- Лекарства для лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ)
- Витамин К — показания, побочные эффекты
- Варфарин — показания, дозы
- Побочные эффекты варфарина и его отмена
- Взаимодействия варфарина с другими лекарствами
- Гепарин — показания, побочные эффекты
- Протамин — показания, побочные эффекты
- Лекарства для лечения венозных тромбоэмболий
- Лекарства для профилактики тромбозов вен