Побочные эффекты связанные с механизмом действия
Многие лекарства имеют одинаковый механизм действия и, следовательно, могут быть объединены в группы и подгруппы. Количество различных фармакологических групп (подгрупп) ограничивается десятками. Лекарственные препараты и фармгруппы изучаются будущим врачом в институте, но для глубокого понимания фармакологии требуется немало специальных знаний и опыт работы в клинике. Однако и неспециалисту полезно попытаться понять хотя бы общие принципы действия лекарств. Тогда пациент сможет вести более аргументированный диалог с врачом, что повысит эффективность их общения. Давайте попробуем разобраться, что же происходит внутри нас, когда мы принимаем лекарство?
Под действием лекарств в организме не происходит новых биохимических реакций или физиологических процессов. Большинство лекарств только стимулируют, имитируют, угнетают или полностью блокируют действие внутренних посредников, передающих сигналы между различными органами и системами через биологические субстраты.
Под действием лекарств в организме не происходит новых биохимических реакций. Лекарства лишь корректируют (стимулируют или угнетают) физиологические и патологические процессы. | |||
Каждое звено механизма обратной связи участвует в регулировании функций клетки и целого организма, а, следовательно, может служить “мишенью” – биологическим субстратом – для лекарственных средств. Из двух участников реакции “лекарство + биологический субстрат” первый обычно хорошо известен, специалисты знают его структуру и свойства. О втором зачастую информация более скудная: хотя последние 10-20 лет интенсивно изучается структура и функции различных биологических субстратов, однако до полной ясности пока еще далеко.
Многие ферменты являются “мишенями” для лекарств. Лекарства могут угнетать или – реже – повышать активность этих ферментов, а также являться для них “ложными” субстратами. Например, угнетающими активность (ингибирующими) ферментов средствами являются ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства (глава 3.9), некоторые противоопухолевые препараты (метотрексат), а ложным субстратом – метилдофа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (каптоприл и эналаприл) широко применяются в качестве понижающих артериальное давление (гипотензивных) средств (глава 3.5). Изменяя активность ферментов, лекарства изменяют внутриклеточные процессы и тем самым обеспечивают лечебный эффект.
В основе фармакологического действия лекарств лежит их физико-химическое или химическое взаимодействие с такими “мишенями”. Возможность взаимодействия лекарства с биологическим субстратом зависит в первую очередь от химического строения каждого из них. Последовательность расположения атомов, пространственная конфигурация молекулы, величина и расположение зарядов, подвижность фрагментов молекулы относительно друг друга влияют на прочность связи и, тем самым, на силу и продолжительность фармакологического действия. Молекула лекарственного вещества в большинстве случаев имеет очень маленький размер по сравнению с биологическими субстратами, поэтому она может соединяться только с небольшим фрагментом макромолекулы рецептора. При любой реакции между лекарством и биологическим субстратом образуется химическая связь (смотри главу 1.4).
Из школьного курса химии известно, что связь между двумя различными веществами может быть обратимой или необратимой, временной или прочной. Она образуется благодаря электростатическим и ван-дер-ваальсовым силам, водородным и гидрофобным взаимодействиям. Прочные ковалентные связи между лекарством и биологическим субстратом встречаются редко. Например, некоторые противоопухолевые средства за счет ковалентного взаимодействия “сшивают” соседние спирали ДНК, являющейся в данном случае субстратом, и необратимо повреждают ее, вызывая гибель опухолевой клетки.
Итак, есть сигнальные молекулы (медиаторы, гормоны, эндогенные биологически активные вещества), и есть биологические субстраты, с которыми эти молекулы взаимодействуют. Лекарства, введенные в организм, могут воспроизводить или блокировать эффекты естественных сигнальных молекул, изменяя тем самым функции клеток, тканей, органов и систем органов. Этим определяется фармакологическое действие лекарств (таблица 2.5.1).
Таблица 2.5.1. Основные принципы действия лекарственных средств (ЛС)
| Вид взаимодействия | Механизм взаимодействия ЛС и рецептора | Цель создания и примеры таких препаратов |
|---|---|---|
| Воспроизведение действия (миметический эффект, агонизм) | ЛС по физико-химической структуре очень похоже на сигнальную молекулу (гормон, медиатор). Рецептор, взаимодействуя с ЛС, активирует или тормозит соответствующую функцию клетки. Таким образом, ЛС имитирует действие естественного гормона или медиатора | Препараты оказывают более выраженное, стабильное и длительное по сравнению с медиатором действие. Так действуют адрено- и холиномиметики (смотри адренергические и холинергические средства) и некоторые другие препараты |
| Конкурентное действие (блокирующий, литический эффект, антагонизм) | ЛС по структуре частично похоже на сигнальную молекулу, что позволяет взаимодействовать с рецептором, образуя над ним экран. Возникает конкурентная борьба за рецептор, в которой ЛС имеет “численное преимущество”! Поэтому естественный медиатор или гормон остается “не у дел”, и реакция не “запускается” | Препараты позволяют корректировать (блокировать) физиологические реакции клетки. Примером таких препаратов являются адрено-, холино- и гистаминоблокаторы (смотри соответствующие главы) |
| Неконкурентное взаимодействие | Молекула ЛС связывается с рецепторной макромолекулой не в месте ее взаимодействия с медиатором, а на другом участке. При этом изменяется пространственная структура рецептора, что облегчает или затрудняет его контакт с естественным медиатором | Бензодиазепины (оказывают анксиолитическое, седативное и противосудорожное действие), взаимодействуя с бензодиазепиновыми рецепторами, увеличивают прочность связи ГАМК (нейромедиатор с тормозящим действием на центральную нервную систему) с ГАМК-рецепторами |
Воспроизведение действия (миметический эффект) наблюдается в тех случаях, когда молекула лекарственного вещества и естественная сигнальная молекула очень похожи: имеют высокое соответствие физико-химических свойств и структуры, обеспечивающих одинаковые внутриклеточные изменения. Результатом взаимодействия лекарства с рецептором в этом случае является активация или торможение определенной функции клеток в полном соответствии с действием эндогенной (внутренней) сигнальной молекулы. Подобным образом действуют очень многие аналоги гормонов и медиаторов (глава 3.1, глава 3.2, глава 3.3). Цель создания подобных лекарств – получение препаратов с более выраженным, стабильным и длительным по сравнению с медиатором (адреналин, ацетилхолин, серотонин и другие) действием, а также восполнение дефицита медиатора или гормона и, соответственно, их функций.
Конкурентное действие (блокирующий, литический эффект) встречается часто и присуще лекарствам, которые лишь частично похожи на сигнальную молекулу (например, медиатор). В этом случае лекарство способно связываться с одним из участков рецептора, но оно не вызывает комплекса реакций, сопутствующих действию естественного медиатора. Такое лекарство как бы создает над рецептором защитный экран, препятствуя его взаимодействию с естественным медиатором, гормоном и так далее. Конкурентная борьба за рецептор, называемая антагонизмом (отсюда и название лекарств – антагонисты), позволяет корректировать физиологические и патологические реакции. Подобным образом действуют адрено-, холино- и гистаминолитики (глава 3.2, глава 3.7, глава 3.10).
Следующий тип взаимодействия лекарства с рецептором называют неконкурентным, и в этом случае молекула лекарства связывается с рецепторной макромолекулой не в месте ее взаимодействия с медиатором, а на рядом расположенном участке, то есть действует опосредованно. При этом происходит изменение пространственной структуры рецептора, вызывающее раскрытие или закрытие его для естественного медиатора. В этих случаях рецептор для лекарства и рецептор для медиатора не совпадают, но находятся в одном рецепторном комплексе, и лекарство не вступает в прямое взаимодействие с рецептором. Ярким примером лекарств, действующих по этому типу, являются бензодиазепины – большая группа структурно родственных соединений, обладающих анксиолитическими, снотворными и противосудорожными свойствами (глава 3.1). Соединяясь со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые взаимосвязаны с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), лекарственное средство изменяет пространственную конфигурацию ГАМК-рецепторов и увеличивает прочность их связи с субстратом – гамма-аминомасляной кислотой. В результате усиливается тормозящее влияние этого медиатора на центральную нервную систему, чем обеспечивается лечебный эффект препаратов.
Некоторые лекарства способны повышать или понижать синтез естественных регуляторов (медиаторов, гормонов и так далее), влиять на процессы их накопления в клетках или ферментного разрушения. Подробнее такие эффекты будут рассмотрены, в частности, в главе 3.1, посвященной средствам, влияющим на функции центральной нервной системы.
Механизм действия лекарств на молекулярном и клеточном уровнях имеет очень большое значение, но не менее важно знать, на какие физиологические процессы влияет препарат, то есть каковы его эффекты на системном уровне. Возьмем, к примеру, лекарственные средства, снижающие артериальное давление. Один и тот же результат – снижение давления – может быть достигнут разными способами:
1) угнетением сосудодвигательного центра (магния сульфат);
2) угнетением передачи возбуждения в вегетативной нервной системе (ганглиоблокаторы);
3) ослаблением работы сердца, уменьшением его ударного и минутного объемов (бета-адреноблокаторы);
4) расширением сосудов (альфа-адреноблокаторы и средства, расслабляющие гладкую мускулатуру – спазмолитики);
5) уменьшением объема циркулирующей крови (мочегонные средства);
6) снижением активности системы ренин-ангиотензин (ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензиновых рецепторов) и другие.
Таким образом, одни и те же фармакологические эффекты (увеличение частоты сокращений сердца, расширение бронхов, устранение боли и так далее) можно получить с помощью нескольких препаратов, имеющих различные механизмы действия.
Одни и те же фармакологические эффекты можно получить с помощью нескольких препаратов, имеющих различные механизмы действия. | |||
Еще один пример – кашель. Если кашель обусловлен воспалением дыхательных путей, назначают противокашлевые средства периферического действия, причем, часто комбинируют их с отхаркивающими препаратами. Кашель у больных туберкулезом или при новообразованиях бронхов устраняют центрально действующие наркотические анальгетики (кодеин). А в детской практике в тяжелых случаях коклюша кашель лечат введением нейролептика хлорпромазина (препарат Аминазин).
Выбор лекарства, необходимого конкретному больному, осуществляет врач, руководствуясь знанием механизма действия лекарственных препаратов и обусловленных им терапевтических и побочных эффектов. Мы надеемся, что теперь вам стало понятнее, как сложен этот выбор, и какими знаниями и опытом надо обладать, чтобы правильно его сделать.
Но поскольку все органы и системы взаимосвязаны, то какие-либо изменения функции одного органа или системы вызывают сдвиги в работе других органов и систем. Кроме того, субстраты для взаимодействия могут находиться в разных органах, что также обеспечивает их взаимосвязь. Она проявляется как на физиологическом, так и на биохимическом уровнях, определяя неоднозначность и многогранность действия лекарств, наличие не только лечебного, но и побочного действия у большинства препаратов.
Механизм фармакологического действия препарата обусловливает не только лечебный, но и, зачастую, побочный эффект лекарственного средства. | |||
Так, расширение сосудов и понижение артериального давления при приеме нитроглицерина сопровождаются рефлекторным повышением частоты сердечных сокращений, а также обусловленной расширением сосудов головного мозга, так называемой нитратной головной болью. Атропин, обладающий выраженными спазмолитическими свойствами, за счет своего механизма действия может нарушить отток внутриглазной жидкости, вызвав приступ глаукомы, и так далее.
На взаимодействие лекарств с биологическим субстратами, а, соответственно, и на эффекты препарата, большое влияние оказывают прием пищи, алкоголя, возраст пациента, одновременный прием других препаратов и еще ряд факторов, роль которых рассматривается в следующих главах.
Литература
- Аничков С.В., Беленький М.Л. Учебник фармакологии. – МЕДГИЗ ленинградское объединение, 1955.
- Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. – М.: Универсум, 1993. – 398 с.
- Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии: Руководство и справочник для врачей и студентов. – М.: IMP-Медицина, 1996. – 560 с.
- Базисная и клиническая фармакология / Под ред. Бертрама Г. Катцунга; Пер. с англ. под ред. докт. мед. наук, проф. Э.Э. Звартау: В 2-х томах. – М. – СПб.: Бином – Невский диалект, 1998. – Т. 1, 2.
- Крылов Ю.Ф., Бобырев В.М. Фармакология. – М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. – 352 с.
- Кудрин А.Н., Пономарев В.Д., Макаров В.А. Рациональное применение лекарств: серия “Медицина”. – М.: Знание, 1977.
- Современная медицинская энциклопедия. / Под ред. Р. Беркоу, М. Бирса, Р Боджина, Э.Флетчера. Пер. с англ. под общей ред. Г.Б. Федосеева. – СПб.: Норинт, 2001 – 1264 с.: ил.
- Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. – 6-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 664 с.
- Энциклопедический словарь медицинских терминов / Гл. ред. Б.В. Петровский. В 3-х томах – М.: Советская энциклопедия, 1982. – Т. 1, 2, 3.
НПВС – группа лекарственных средств, которые обладают обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами. Они угнетают биосинтез простагландинов. НПВС вызывают блок или угнетение перехода циклооксигеназы в активный фермент. В результате резко уменьшается образование противовоспалительных простагландинов типов Е и F. В Юсуповской больнице врачи назначают пациентам НПВС, оказывающие минимальное побочное действие.
Для предотвращения побочных эффектов при подборе дозы и препарата учитывают возраст пациента, основное заболевание и сопутствующую патологию. Врачи определяют показания и противопоказания к назначению НПВС с помощью современных европейских, японских и американских диагностических аппаратов. Профессора, врачи высшей категории внимательно анализируют все изменения, которые происходят в организме пациента во время приёма НПВС. В случае появления нежелательных эффектов отменяют препараты или заменяют более безопасными.
НПВС обладают противовоспалительным, анальгезирующим, антиагрегантным, жаропонижающим эффектом. Врачи Юсуповской больницы индивидуально подбирают препарат в зависимости от механизма действия НПВС. НПВС пролонгированного действия позволяют уменьшать кратность приёма препарата и побочные действия НПВС. Нестероидные противовоспалительные средства пациенты могут принимать внутрь в виде таблеток, порошков или капсул. Вводят НПВС внутримышечно и внутривенно. Путь приёма НПВС определяет врач.
Механизм противовоспалительного действия НПВС
Нестероидные противовоспалительные средства обладают противовоспалительным действием широкого спектра. НПВС уменьшают проявления воспалительного процесса любой происхождения, угнетают процессы выхода жидкости из крови в ткани при остром воспалении и пролиферативную активность фибробластов при хроническом воспалении. Препараты мало влияют на изменения структуры клеток, тканей и органов, сопровождающиеся нарушением их жизнедеятельности.
Подавление фазы экссудации связано с блокадой циклооксигеназы, торможением выработки простагландинов и тромбоксана А2. Это приводит к уменьшению красноты, отёка и боли. Благодаря угнетению образования тромбоксана А2 и активности гиалуронидазы нормализуется микроциркуляция. Блокируя синтез простагландинов, НПВС уменьшают проницаемость стенки сосудов и проникновение в ткани плазменных факторов. При этом угнетается деление фибробластов, продукция коллагена и мукополисахаридов, образование соединительной ткани и ревматических гранулём.
НПВС не тормозят деструктивные процессы в костной и хрящевой ткани. Препараты подавляют способность хондроцитов секретировать ингибиторы «разрушающих» протеолитических ферментов. В связи с этим ферменты накапливаются и разрушают хрящевую и костную ткань. Под воздействием НПВС снижается выработка протеинов, необходимых для регенерации костной и хрящевой ткани. Процесс восстановления в головках костей нарушается из-за подавления кровоснабжения в очаге воспаления. Только пироксикам не вызывает деструкции костей и хрящей, поскольку блокирует интерлейкин-1, стимулирующий синтез «разрушающих» протеолитических ферментов. Максимально выражен противовоспалительный эффект у пиразолонов (кроме амидопирина и анальгина).
Классификация НПВС по противовоспалительной активности
К НПВС с высокой противовоспалительной активностью относят следующие препараты:
- ацетилсалициловую кислоту (аспирин);
- лизинмоноацетилсалицилат;
- фенилбутазон;
- дифлунизал;
- индометацин.
Выраженным противовоспалительным эффектом обладают клофезон, сулиндак, этодолак, диклофенак-натрий, пироксикам. Оказывают мощное противовоспалительное действие теноксикам, лорноксикам, мелоксикам. К эффективным НПВС с выраженным противовоспалительным действием относят набуметон, ибупрофен, напроксен-натрий, кетопрофен. Тиапрофеновая кислота, фенопрофен и целекоксиб также обладают сильным противовоспалительным эффектом.
К НПВС со слабой противовоспалительной активностью относят:
- мефенамовую кислоту,
- этофенамат;
- метамизол;
- аминофеназон;
- пропифеназон;
- фенацетин;
- парацетамол;
- кеторолак.
При подборе индивидуальной схемы терапии врачи Юсуповской больницы учитывают выраженность противовоспалительных свойств НПВС.
Анальгетики
НПВС относятся к группе неопиатных анальгетиков. Они эффективно подавляют слабую боль и болевой синдром умеренной интенсивности. По активности НПВС уступают наркотическим анальгетикам. Они оказывают слабое анальгезирующее действие при висцеральной и острой травматической боли. При боли, развившейся вследствие воспаления, наиболее активные НПВС не менее эффективные, чем опиатные анальгетики. При хронической упорной боли у пациентов со злокачественными новообразованиями онкологи назначают НПВС могут одновременно с опиатными анальгетиками.
Болеутоляющее действие НПВС складывается из периферического и центрального механизмов. Периферическая составляющая тесно связана с противовоспалительным действием. НПВС уменьшают экссудацию (процесс выхода воспалительной жидкости из крови в ткани) и снижают выраженность боли. Под воздействием НПВС уменьшается воспалительный отёк, оказывающий давление на болевые рецепторы тканей. Уменьшается и воздействие на нервные окончания биологически активных веществ (простагландинов, брадикинина, гистамина, серотонина). Угнетение продукции простагландинов уменьшает вызываемую ими повышенную чувствительность болевых рецепторов к действию других механических и химических раздражителей.
Центральный компонент анальгезирующего действия НПВС заключается в снижении уровня простагландинов структурах головного мозга, участвующих в проведении боли, угнетении поступления болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга, в область таламуса. Наиболее сильным анальгетическим действием обладают индометацин, ибупрофен, кетопрофен, диклофенак натрия, напроксен. Несколько слабее обезболивают метамизол натрия (анальгин), ацетилсалициловая кислота.
Классификация НПВС по селективности
К селективным ингибиторам ЦОГ-1 относятся низкие дозы аспирина. При длительном применении эти НПВС способствуют развитию гастроэнтеропатии с образованием эрозий и язв, геморрагических осложнений, интерстициального нефрита. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 – это диклофенак, ибупрофен, кеторолак, напроксен, индометацин, кетопрофен, этодолак, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, пироксикам, метамизол, а также большинство других современных НΠΒС. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают минимальным количеством побочных эффектов в сравнении со стандартными ΙΙΠΒС. При их приёме в высоких дозах риск осложнений сохраняется. К селективным ингибиторам ЦОГ-2 относятся мелоксиками нимесулид.
Специфические ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб) по своей эффективности не уступают, а по безопасности значительно превосходят вышеуказанные НПВС. Они выпускаются в таблетках. Инъекционные формы этих НПВС отсутствуют.
Запишитесь на приём к неврологу по телефону Юсуповской больницы. Врачи клники неврологии проведут обследование, установят точный диагноз, подберут наиболее эффективный и безопасное НПВС, объяснят, как принимать препарат.
Автор
Невролог, доктор медицинских наук
Список литературы
- МКБ-10 (Международная классификация болезней)
- Юсуповская больница
- «Диагностика». — Краткая Медицинская Энциклопедия. — М.: Советская Энциклопедия, 1989.
- «Клиническая оценка результатов лабораторных исследований»//Г. И. Назаренко, А. А. Кишкун. г. Москва, 2005 г.
- Клиническая лабораторная аналитика. Основы клинического лабораторного анализа В.В Меньшиков, 2002 .
Наши специалисты
.jpeg "Врач-терапевт, гастроэнтеролог, кандидат медицинских наук. Заместитель генерального директора по медицинской части.")
Врач-терапевт, гастроэнтеролог, кандидат медицинских наук. Заместитель генерального директора по медицинской части.
.jpeg "Анестезиолог-реаниматолог, кардиолог, врач функциональной диагностики")
Анестезиолог-реаниматолог, кардиолог, врач функциональной диагностики
Врач-эндоскопист
Цены на услуги *
*Информация на сайте носит исключительно ознакомительный характер. Все материалы и цены, размещенные на сайте, не являются публичной офертой, определяемой положениями ст. 437 ГК РФ. Для получения точной информации обратитесь к сотрудникам клиники или посетите нашу клинику.
Скачать прайс на услуги
Мы работаем круглосуточно