Побочным действием нитратов является

С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Органические нитраты были введены в клиническую практику в XIX веке.
В 1879 г. в журнале Lancet была опубликована статья д-ра Мюррела, предложившего
применять нитроглицерин для купирования приступов стенокардии. В связи со
значительной распространенностью ишемической болезни сердца велика актуальность
рассматриваемых лекарственных средств. До настоящего времени нитроглицерин и созданные
на его основе препараты, а также близкие к ним препараты изосорбида моно-
и динитрата являются наиболее эффективными антиангинальными средствами, одновременно
и увеличивающими доставку кислорода к миокарду, и уменьшающими потребность
в нем.

Несмотря на более чем вековой опыт применения, механизм сосудорасширяющего и антиангинального
действия нитратов был выяснен сравнительно недавно. Он складывается из миотропного
и нейротропного компонентов. В организме от молекулы нитратов отщепляется
группа NO, которая аналогична эндотелиальному релаксирующему фактору. NO активирует
фермент гуанилатциклазу, что ведет к повышению уровня циклического гуанозинмонофосфата
(цГМФ). Накопление цГМФ способствует дефосфорилированию миозина и уменьшению
поступления ионов кальция в клетку, а в результате — расслаблению
гладких мышц сосудов (такой же эффект наблюдается и в дыхательных, мочевыводящих
путях, желудочно-кишечном тракте). Действуя на головной мозг, нитраты блокируют
центральные звенья коронаросуживающих рефлексов, ослабляют симпатический контроль
сердечно-сосудистой системы. Для антиангинального эффекта имеет значение не столько
непостоянное и кратковременное расширение коронарных сосудов и увеличение
кровотока по ним, сколько гемодинамическая разгрузка миокарда, приводящая к уменьшению
работы сердца и его потребности в кислороде. Вследствие преимущественного
расширения вен ограничивается венозный возврат крови к сердцу (уменьшение
преднагрузки, внутрижелудочкового давления, напряжения стенок желудочка), а расширение
артериальных сосудов снижает сопротивление сердечному выбросу (уменьшение постнагрузки,
сопротивления сердечному выбросу, расхода энергии и потребления кислорода
миокардом). К тому же нитраты, благоприятно влияют на трофику сердечной мышцы,
активность дыхательных ферментов, электролитный обмен, повышают электрическую стабильность
миокарда, предупреждая аритмии. Большое значение имеет способность нитратов снижать
давление в малом круге кровообращения, благодаря чему они применяются при
левожелудочковой недостаточности. Близкие к ним препараты (нитриты, натрия
нитропруссид, молсидомин) также имеют нитроксидергический механизм действия.

Классификация и номенклатура рассматриваемых лекарственных средств приведена
в таблице. Они имеют общеизвестные различия в фармакокинетических параметрах
и показаниях к применению (нитроглицерин используется главным образом
для купирования приступов стенокардии, другие препараты — для их предупреждения).
Побочные эффекты отдельных препаратов в основном обусловлены общим для всей
группы механизмом действия и потому довольно однотипны. Их анализу и посвящена
настоящая статья.

Классификация и основные представители нитратов и нитратоподобных
средств

Артериальная гипотензия. Существенное клиническое значение
имеет снижение АД более чем на 10-15 мм рт. ст. от исходного уровня. Гипотензия
объясняется выраженными вазодилатирующими свойствами нитратов. При значительном
снижении АД возможно ухудшение кровоснабжения внутренних органов, включая сердце.
Для предупреждения значительной гипотензии рекомендуется принимать нитроглицерин
в положении лежа или сидя с приподнятыми ногами. Прием нитроглицерина
в положении стоя может не только способствовать обморочному состоянию, но
и ослаблению антиангинального действия, так как резкое уменьшение притока
крови к сердцу приводит к ухудшению коронарного кровотока. В подобных
случаях возможно развитие синдрома «обкрадывания»
— усиление ишемии миокарда, особенно у больных с распространенным
стенозирующим атеросклерозом коронарных сосудов.

Особенно резкое снижение АД способен вызывать нитропруссид натрия, который применяется
внутривенно капельно при гипертонических кризах, отеке легких, расслаивающей аневризме
аорты, преэклампсии и эклампсии, а также для управляемой гипотензии во
время хирургических операций.

Рассматриваемый побочный эффект обусловливает такие противопоказания к приему
нитроглицерина и других нитратов, как артериальная гипотензия при уровне систолического
давления менее 90 мм рт. ст., диастолического — менее 60 мм рт. ст.; коллапс,
шок (в том числе кардиогенный, когда нитроглицерин может применяться лишь
в случаях с достаточно высоким левожелудочковым пресистолическим давлением,
которое обеспечивается препаратами с положительным инотропным действием или
внутриаортальной контрпульсацией).

Способность нитратов снижать АД усиливается в случаях сочетания их с другими
сосудорасширяющими средствами, наркотическими анальгетиками, а также со спиртными
напитками. Отдельно следует отметить несовместимость нитратов с силденафилом
(виагрой). Этот препарат тоже действует через оксид азота, и возможно потенцирование
сосудорасширяющего эффекта с развитием глубокой гипотензии и даже смертельного
исхода. В США сердечно-сосудистые осложнения с летальным исходом зарегистрированы
у 68% пациентов, которые принимали виагру в сочетании с нитратами.
Целесообразно предупреждать пациентов о недопустимости употребления спиртных
напитков и приема виагры на фоне лечения нитратами.

Ортостатический коллапс. Чаще этот побочный эффект вызывает
нитроглицерин. Механизм ортостатического коллапса связан с уменьшением венозного
возврата крови к сердцу, что ограничивает кровоснабжение головного мозга при
переходе в вертикальное положение. Поэтому, приняв препарат лежа или сидя,
пациент не должен быстро вставать.

Тахикардия является типичным побочным эффектом нитратов
и имеет барорефлекторный механизм, который заключается в снижении парасимпатического
контроля частоты сердечных сокращений в ответ на расслабление сосудистой стенки.
Тахикардия бывает особенно выражена при монотерапии нитратами. В случаях их
комбинации с препаратами, вызывающими брадикардию: β-адреноблокаторами,
блокаторами кальциевых каналов из групп фенилалкиламинов (верапамил) и дигидропиридинов
(никардипин, амлодипин и др., но не нифедипин) — этот побочный эффект
нивелируется. Нифедипин, как и нитраты, нередко вызывает рефлекторную тахикардию.

Решать вопрос об использовании нитратов у больных с исходно повышенной
частотой сердечных сокращений нужно с осторожностью.

Брадикардия — редкий побочный эффект, иногда возникающий
при внутривенном введении нитроглицерина на фоне выраженного снижения АД. Ее причина
состоит в повышении тонуса блуждающего нерва. Для коррекции может быть использован
атропин.

Головная боль — часто встречающийся побочный эффект
нитратов. Она может длиться от 15-20 минут до нескольких часов, иметь пульсирующий
характер, сопровождаться головокружением, особенно у больных с выраженным
церебральным атеросклерозом. Головная боль связана с неблагоприятным влиянием
нитратов на церебральную гемодинамику — шунтированием крови из общей сонной
артерии через систему артерио-венозных анастомозов и вены-эмиссарии в вены
полости черепа. Результатом этого является снижение мозгового кровотока, гипоксия
мозга, повышение внутричерепного давления, растяжение стенок внутричерепных вен,
которое является источником болевых ощущений.

Об этом побочном эффекте следует предупреждать пациентов. Головная боль обычно
возникает после первых приемов нитратов, особенно препаратов длительного действия.
При повторных приемах она выражена слабее или отсутствует. Для ее коррекции можно
по предложению Б. Е. Вотчала совместно с нитратами применять препараты, содержащие
ментол (удобен, в частности, валидол). Другим подходом является назначение
ненаркотических анальгетиков — ацетилсалициловой кислоты, парацетамола.

Противопоказания, связанные с рассматриваемым побочным эффектом,—
острое нарушение мозгового кровообращения и внутричерепная гипертензия.

В связи с более выраженным расширением сосудов бассейна наружной сонной
артерии нитраты могут вызывать такой нежелательный эффект, как чувство
жара и гиперемия лица.

Повышение внутриглазного давления является непостоянным
побочным эффектом нитратов, имеет индивидуальный характер. В связи с этим
относительным противопоказанием можно считать глаукому.

Иногда нитраты вызывают изжогу, механизм которой объясняется
расслаблением сфинктера пищевода и забросом кислого содержимого желудка в пищевод.
В подобных случаях, при плохой переносимости, можно рекомендовать прием антацидных
препаратов.

Особого обсуждения заслуживает такой побочный эффект нитратов, как развитие
толерантности, которая чаще всего формируется при непрерывном
приеме и заключается в снижении антиангинального эффекта. Толерантность возникает
тем быстрее, чем выше дозы препаратов. Механизм ее развития может быть связан с истощением
фонда SH-групп, участвующих в образовании NO из органических нитратов. Кроме
того, нельзя исключить роль повышения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы (РААС) и увеличения объема циркулирующей крови в ответ на снижение
общего периферического сопротивления сосудов и ухудшение почечного кровотока.

Для преодоления толерантности можно рекомендовать такой режим применения нитратов,
при котором в течение суток имеются промежутки, свободные от их действия («прерывистые»
схемы назначения). Например, с учетом хронофармакологических особенностей
нитросорбид целесообразно принимать 2 раза в день в определенное время
(в 8 и в 13 часов), чтобы за ночь чувствительность к препарату
восстанавливалась. Кроме того, при значительном снижении эффективности нитратов
их можно отменить на срок до 1 месяца, переведя пациента на β-адреноблокаторы
или на блокаторы кальциевых каналов (кроме нифедипина). Имеются рекомендации для
восстановления запаса сульфгидрильных групп назначать содержащие их вещества —
унитиол, ацетилцистеин, метионин.

Повышенную активность РААС можно нормализовать применением ингибиторов ангиотензинпревращающего
фермента, для уменьшения объема циркулирующей крови показаны мочегонные средства.
Однако здесь есть риск усиления гипотензивного действия нитратов, поэтому использовать
такие сочетания нужно с осторожностью, под контролем АД. Они обычно имеют
смысл при сочетании ишемической болезни сердца с артериальной гипертензией.

Если у пациента, принимающего нитроглицерин под язык, ангинозный приступ
купируется еще до полного рассасывания таблетки, но возникает значительное снижение
АД, сильная головная боль, головокружение или другие проявления побочного действия,
можно рекомендовать после прекращения загрудинных болей проглотить оставшуюся часть
таблетки. Всосавшись в кишечнике и поступив оттуда в печень, нитроглицерин
быстро разрушится, что уменьшит нежелательные эффекты препарата. Эта простая мера
позволяет также замедлить развитие толерантности к нитратам.

Имеются данные о том, что к буккальным формам нитроглицерина толерантность
формируется редко.

От толерантности необходимо отличать те случаи, когда эффект нитратов отсутствует
из-за неправильного хранения или применения препаратов. Особенно это относится
к нитроглицерину, который быстро разрушается на свету, окисляется на воздухе.
Поэтому таблетки нитроглицерина нужно хранить обязательно в темном месте и герметично
закрытыми. Лучше защищены от разрушения препараты нитроглицерина, выпускаемые в аэрозолях.
А при использовании капсул с нитроглицерином их необходимо раздавливать
зубами, о чем нужно предупреждать пациентов, впервые принимающих данную лекарственную
форму.

Развитие зависимости коронарных сосудов от действия нитратов
(феномен «рикошета» или «отмены») является еще одним
важным побочным эффектом. Он проявляется обострением течения ишемической болезни
сердца после прекращения приема препарата (например, при лечении сустаком —
уже через 6-7 часов). Поэтому при отмене нитратов дозу следует снижать постепенно.
По неясной причине рассматриваемый феномен не развивается только в случае
использования изосорбида мононитрата с замедленным высвобождением.

К числу довольно нечастых видов побочного действия нитратов относятся диспептические
явления (тошнота, диарея).

Аллергические реакции на нитраты встречаются сравнительно
редко, проявляются преимущественно в виде кожной сыпи. Для их профилактики
необходимо учитывать аллергологический анамнез. От аллергических реакций необходимо
отличать раздражение кожи, которое иногда возможно при использовании нитроглицерина
в форме мази.

Кроме того, нитраты способны вызывать метгемоглобинемию,
однако этот эффект наблюдается в основном при использовании высоких доз. У пациентов
со стенокардией в сочетании с анемией снижение кислородной емкости крови
может провоцировать усугубление ишемии миокарда. Более характерна метгемоглобинемия
для действия нитритов, в частности амилнитрита, который
не имеет значения как антиангинальное средство и в основном применяется
при отравлении цианидами. Амилнитрит вызывает и более выраженную гипотензию.

Нитропруссид натрия, кроме уже рассмотренной выраженной
способности вызывать резкое снижение АД и тахикардию, может вызывать боли
за грудиной, тошноту, рвоту, беспокойство, а также накопление цианидов, нарушающих
тканевое дыхание и вызывающих смертельно опасную гипоксию. В последнем
случае требуется применять метгемоглобинобразователи — метиленовый синий,
хромосмон, уже упомянутый амилнитрит (что менее желательно ввиду усиления гипотензивного
действия). Метгемоглобин связывает цианиды. Вместе с метгемоглобинобразующими
препаратами необходимо вводить тиосульфат натрия, который переводит цианиды в менее
токсичные тиоцианаты. Однако накопление в организме значительных количеств
тиоцианатов, возможное при использовании нитропруссида натрия, тоже опасно в связи
с развитием метаболического ацидоза, слабости, дизартрии, спазмов мышц и судорог,
психотической симптоматики, а также гипотиреоза (тиоцианаты нарушают поглощение
йода щитовидной железой).

Что касается нежелательных эффектов молсидомина, то
они близки к таковым органических нитратов, но встречаются реже и представлены
в основном головными болями, ортостатической гипотензией, покраснением лица,
иногда — диспептическими явлениями. Следует учитывать противопоказания к назначению
молсидомина: кардиогенный шок, артериальная гипотензия, глаукома, кормление грудью.

По вопросу о возможности применения рассматриваемых препаратов при
беременности необходимо отметить, что оно допустимо лишь при наличии строгих
показаний и под наблюдением врача. Нитропруссид натрия, как свидетельствуют
результаты экспериментов на овцах, способен вызывать внутриутробную гибель плода,
поэтому не должен назначаться беременным. С учетом способности нитратов проникать
в молоко и вызывать у ребенка нарушения гемодинамики и метгемоглобинемию,
грудное вскармливание на период лечения нитратами следует прекратить.

Таким образом, в связи с высокой актуальностью нитратов — широко
применяемой группы антиангинальных средств — знание их побочных эффектов,
тщательный учет противопоказаний и опасных лекарственных взаимодействий необходимо
как врачам, так и фармацевтическим работникам.

Литература

1. Виагра: высокая смертность и серьезные сердечно-сосудистые явления //
   Безопасность лекарств. Экспресс-информация.- 2000.- № 2.- С. 16.
2. Вотчал Б. Е. Очерки клинической фармакологии.- М.: Государственное издательство
   медицинской литературы, 1963.- 414 с.
3. Кирющенков А. П., Тараховский М. Л. Влияние лекарственных средств на плод.-
   М.: Медицина, 1990.- 272 с.
4. Компендиум 2001/2002 — лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко,
   А. П. Викторова.- К.: Морион, 2001.- 1536 с.
5. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: В 2-х т. Т.2: Пер.
   с англ.- М.: Медицина, 1993.- 672 с.
6. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология.- С.-Пб.: Фолиант, 1998.- 496 с.
7. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств.- М., 2002.- 1520
   с.
8. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России.- М.: АстраФармСервис,
   2002.- 1488 с.
9. Фармакологія: Підручник / І. С. Чекман, Н. О. Горчакова, В. А. Туманов та ін.-
   К.: Вища школа, 2001.- 598 с.

© Провизор 1998–2017