Понятие основного и побочного действия лекарственных средств
Фармакодинамика– биологические .эффекты веществ, а также локализация и механизм их действия.
Местное действие – действие вещества, возникающее в месте его приложения.
Резорбтивное действие – действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и ткани.
Прямое действие – на месте непосредственного контакта вещества с тканью.
Рефлекторное влияние – влияние на экстеро- или интерорецепторов =>изменение состояния нервных .центров или исполнит.органов.
Нейротропные средства – структуры НС, синаптические образования с↑ чувствительностью.
«Мишени» — рецепторы, ионные каналы, Е, транспортные системы, гены.
Рецепторы – акт.группировки макромолекул субстратов, с которым взаимодействует вещество.
4 типа рецепторов:
1) осуществляют контроль за функцией ионных каналов (Н-х/р, ГАМК-рецепторы, глутаматные рецепторы)
2) сопряженные с эффектом через G-белки – ионные каналы или вторичные передатчики (М-х/р, адренорец.)
3) осуществляют прямой контроль функции эффекторного Е, тирозинкиназа, контроль фосфорилирования
4) контролируют трансктипцию ДНК (стероидные и тиреоидные гормоны, растворение цитозольных и ядерных белков)
Аллостерическое взаимодействие с рецептором не вызывает сигнала.
Пресинаптические рецепторы – медиаторы, сигнал.
Аффинитет – сродство вещества к рецептору =>комплекс В-Р.
Агонисты – вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами, вызывают в них изменения, приводящие к биолог.эффекту. обладают внутренней активностью – способность вещества, при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать эффект.
Полный агонист – вызывает мах эффект.
Частичный агонист – не вызывает мах эффект.
Антагонисты – вещества, которые при связывании с рецепторами не вызывают их стимуляции. Внутр.активность=0.
Конкурентные антагонисты – занимают одни и те же рецепторы.
Неконкурентные антагонисты – занимают участки не самого рецептора, но относящегося к нему.
Антагонист-агонист – действуют на разные подтипы рецепторов по-разному.
Неспецифические рецепторы – не связаны функционально со специфическими рецепторами.
Проявление основного действия – цель.
Взаимодействие В-Р:
-за счет межмолекулярных связей (ковалентно)
— менее стойкая (ионная)
— Ван-дер-ваальсовы силы (гидрофобные взаимодействия)
— водородные связи
Обратимое действие и необратимое действие – в зависимости от прочности связи В-Р.
Избирательное действие – взаимодействие вещества только с функц.однозначным рецептором определенной .локализации, нет влияния на другие рецепторы.
Основа избирательности – аффинитет:
-за счет определения функции группировок
— общая структурная организация вещества- комплементарность
Компоненты системы:
— G-белки
— группа Е
— вторичные передатчики (цАМФ, цГМФ, ИФ, ДАГ)
Мишень для действия веществ: ионные каналы, Е, транспортные системы, гены.
Зависимость фарм.эффекта от свойств лекарственных средств и условий их применения:
хим.строение, физически –химические и физические свойства
дозы и концентрации
повторное применение лекарственных средств:
— кумуляция (↑ эффекта):матер., функц.
— толерантность (привыкание): ↓всасывания,↑скорости инактивации, ↓чувствительности,↑скорости выведения
— перекрестное привыкание
— тахифилаксия (привыкание за 1 раз)
— лекарственная зависимость: псих., физическая.
4) взаимодействие лекарственных .средств:
— фармакологическое
— фармацевтическое
— несовместимость
Значение индивид.особенностей организма и его состояния для проявления действия лекарственных веществ:
Возраст, пол, генетические факторы, состояние организма, значение суточных режимов.
Основные виды лекарственной терапии:
— профилактика
— этиотропно
— симптомотерапия
— заместительная терапия
Побочные эффекты неаллергического происхождения:
Сонливость, эйфория, ↑ тонуса.
1)первичные(прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат): тошнота, рвота, раздражение слизистых
2)вторичные(косвенно): гиповитаминоз
Аллергические реакции: лекарственные вещества в роли антигенов.
4 типа лекарственных аллергий:
1) немедленная (пенициллины, сульфаниламиды) – вовлечение IgЕ-антител – крапивница, сосудистый отек, бронхоспазм, анафилактический шок
2) IgG и IgМ-антитела активируют систему комплемента =>лизисциркулирующих клеток крови – гемолитическая реакция(метилдофа), тромбоцитопеническая пурпура(хинидин), агранулоцитоз(анальгин)
3) IgМ, IgЕ и IgG-антитела(+комплемент) => сосудистый эндотелий =>сывороточная болезнь — крапивница, артралгия, артрит, лимаденопатия, лихорадка
4) клеточные механизмы иммунитета – сенсибилизирующие Т-лимфоциты и макрофаги – контактный дерматит.
Идиосинкразия — болезненная реакция, возникающая у отдельных людей на раздражители, которые у большинства других не вызывают подобных явлений. В основе лежит или врождённая повышенная чувствительность ВНС к определенным раздражителям, или реакция, возникающая в организме в результате повторных слабых воздействий некоторых веществ, не способных вызывать в организме выработку антител. И. отличается от аллергии тем, что может развиваться и после первого контакта с непереносимым раздражителем.
Токсические эффекты: ↓слуха, вестибулярные расстройства, слепота, нарушение проведения возбуждения по миокарду, поражения печени, нарушения кроветворения, угнетение центров продолговатого мозга.
Передозировка – превышение мах переносимых доз (случайная, сознательная).
Тератогенное действие – во время беременности (фокомелия-ластоподобные конечности, амелия — отсутствие конечностей, гемангиомы на лице, аномалии ЖКТ).
Эмбриотическое действие – до 12 нед.беременности.
Фенотоксическое действие – поздние сроки.
Мутагенность – способность веществ вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата, изменение генотипа потомства.
Канцерогенность – способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей.
Общие признаки лечения острых отравлений лекарственными средствами:
1)задержка всасывания токсического вещества в кровь (рвота, промывание желудка, кишечника, адсорбция)
2)удаление токсического вещества из организма (форсированный диурез, гемодиализ, перитонеальный диализ, гемосорбция, замещение крови, плазмоферез, лимфодиализ, лимфосорбция)
3)устранение действия всосавшегося токсического вещества (антидоты, антагонисты)
4) симптоматическая терапия (поддержание дыхания и кровообращения), комплекс детоксикационных мероприятий, реанимационная терапия)
5)профилактика острых отравлений (предупреждение, правильные выписка и хранение, прием по назначению врача, строгость доз).
Зависимость фармакотерапевтического эффекта от свойств лекарственных средств и условий их применения, физико-химические свойства, дозы и концентрации, повторное применение лекарственных средств.
Св-ва лек.ср-в обусл.их хим.строен.,налич.функц-но актив.групир.,формой и размер.их мол-л.Для эф-го взаим.в-ва с рец-ром необх.такая стр-ра лек.в-ва,кот.обеспеч.наиб.тесный контактего с рец-ром. От степени сближен.в-ва с рец-ром завис.прочн.межмол.св.Для взаим.в-ва с рец-ром н. их простр.соответ.,т.е.комплементарность.Если в-во и.неск.функц.акт.группир.,то необх.учитыв.расстоян.м/у ними.Выясн-е завис. м/у хим.стр.в-в и их биол.активн.явл.одним из наиб.важн.направл.в созд.новых препаратов.Многие колич.и качест.хар-ки действ.зав.от таких физ.-хим. и физ.св-в,как раствор-ть в воде/липидах,для порошкообр.соед. – от степени измельчен.,для летуч.в-в – от степени их летучести и т.д. Очень важна степень диссоц.
Гидрофильные соеденения проникают внутрь капилляра через поры мембраны благодаря фильтрации, а липофильные- путем простой диффузии. Из капилляра в межкл жидкость- теми же механизмами. Из нее липофильные в клетки путем диффузии, а гидрофильные активным тр-ом. Некоторые препараты связываются с белками крови(альбумины). После распада этого комплекса в-во оказывает свое д-е. Сам комплекс фарм неактивен. Существует зависимость д-я от стериоизомера, кол-ва ф-но активных группировок и др.
Виды доз.
Пороговая – это минимальная доза ЛС, которая вызывает какой-либо биологический эффект.
Среднетерапевтическая – доза препарата, которая вызывает оптимальный лечебный эффект.
Высшая терапевтическая – доза, которая вызывает наибольший фармакологический эффект.
Широта терапевтического действия – это интервал между пороговой и высшей терапевтической дозами.
Токсическая — доза, при которой возникают симптомы отравления.
Смертельная – доза, которая вызывает смерть.
Разовая – pro dosi – доза на один прием.
Курсовая – доза на курс лечения.
Ударная – доза, назначаемая в начале лечения, которая превышает среднетерапевтическую в 2-3 раза и назначается с целью быстрого достижения
необходимой концентрации ЛС в крови или других биосредах.
Поддерживающая – доза, назначаемая после ударной, и она соответствует, как правило, среднетерапевтической.
Действие лекарств при их повторном введении в организм.
При повторном применении эффективность лекарственных средств может изменятся как в сторону повышения, так и в сторону снижения. Возникают
нежелательные эффекты.
Повышение фармакологического эффекта связано с его способностью к кумуляции. Кумуляция (cumulatio) – это усиление действия ЛС при их повторном введении в организм.
Кумуляция бывает двух видов: материальнаяи функциональная.
Материальная кумуляция – реализуется, когда увеличение лечебного эффекта происходит за счет накопления в организме ЛС.
Функциональная кумуляция – это когда увеличение лечебного эффекта и появление симптомов передозировки происходит быстрее, чем накопление в
организме самого препарата.
Привыкание – это снижение фармакологической активности препарата при его повторном введении в организм.
Перекрестное привыкание – это привыкание к препаратам, сходного (близкого) химического строения
Современная медицина достигла больших успехов в профилактике и лечении
различных заболеваний во многом благодаря наличию высокоэффективных
лекарственных препаратов. Однако за последние полвека число осложнений от
лекарств резко возросло. Причинами этого является не всегда обоснованное быстрое
внедрение лекарств в медицинскую практику, широкое использование политерапии,
т.е. одновременного назначения большого количества лекарств, и, наконец,
самолечение.
Побочное действие лекарств может проявляться как при передозировке лекарств,
так и при их использовании в терапевтических дозах.
Передозировка лекарств бывает абсолютной (принята слишком большая доза) и
относительной (доза терапевтическая, а концентрация в крови и в клетках слишком
велика, в связи с особенностями фармакокинетики препарата у данного больного).
При передозировке наблюдается значительное усиление основных и токсических
эффектов лекарств. Например, при передозировке сосудорасширяющих средств
возникает коллапс, возбуждающих — судороги, снотворных — наркоз и т.д.
Осложнения, не связанные с передозировкой, возникают не у всех пациентов и,
как правило при длительном применении. Побочное действие может быть
первичным, т.е. связанным с прямым воздействием на определенные органы и
ткани, или вторичным (косвенным), не обусловленным прямым воздействием препарата
на данные органы и ткани. Например, ненаркотические анальгетики оказывают прямое
раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и
вызывают тошноту, рвоту, образование эрозий на слизистой оболочке желудка.
Поэтому применять их следует после еды. Это первичное побочное действие
ненаркотических анальгетиков. Оказывая влияние на ферменты почек, эти препараты
задерживают натрий и воду в организме. Появление отеков — это вторичное или
косвенное действие ненаркотических анальгетиков.
Побочное действие лекарств может проявляться в нарушении функции нервной
системы, желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой системы,
органов кроветворения и т.д.
Высокочувствительны к химическим веществам нервные клетки, поэтому препараты,
проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут нарушать работоспособность,
вызывать головную боль, головокружение, заторможенность и т.д. Некоторые группы
лекарственных препаратов дают более специфические осложнения. Так, при
длительном применении нейролептиков развивается паркинсонизм, транквилизаторов —
нарушение походки (атаксия) и депрессия, возбуждающих — бессонница и т.д.
Воздействие лекарственных препаратов иногда приводит к дистрофическим изменениям
и даже к гибели нервного волокна и клетки. Так, антибиотики группы
аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин, неомицин и др.) могут
вызывать поражение слухового нерва и вестибулярного аппарата, производные
8-оксихинолина (энтеросептол,
мексаформ и др.) — неврит зрительного нерва и
т.д.
Печень является барьером между сосудами кишечника и общей системой
кровообращения. При энтеральном введении (особенно) и при любом другом именно
здесь накапливаются и подвергаются биотрансформации большинство лекарственных
веществ. При этом может пострадать печень, особенно если в гепатоцитах препарат
концентрируется и удерживается длительное время — основа для проявления
гепатотоксичности. Высокой гепатотоксичностью обладают спирт этиловый,
галогенсодержащие препараты (фторотан, аминазин, хлоралгидрат и др.), препараты
мышьяка, ртути, некоторые антибиотики (тетрациклин, стрептомицин) и другие.
Печень, богатая гликогеном и витаминами, более устойчива к действию химических
агентов. Почки, как орган выведения, концентрируют лекарства — базис для
проявления нефротоксичности.
Нефротоксическое действие оказывают антибиотики
группы аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин, неомицин),
бутадион, сульфаниламидные препараты, сосудосуживающие средства и т.д. В
настоящее время считают, что значительная часть нефрологических расстройств
связана с возникновением аллергического процесса.
Большинство лекарственных препаратов, применяемых внутрь, оказывают влияние
на слизистую оболочку полости рта и желудочно- кишечного тракта. При этом они
могут раздражать слизистую оболочку, стимулировать секрецию соляной кислоты,
тормозить выработку защитной слизи, замедлять процесс физиологической
регенерации эпителия слизистой оболочки желудка — все это основа для
ульцерогенного эффекта (образование изъязвлений на слизистых оболочках).
Ульцерогенностью обладают глюкокортикоиды, ненаркотические анальгетики,
резерпин, тетрациклин, кофеин и др.
Одним из наиболее опасных осложнений лекарственной терапии является угнетение
кроветворения — гемотоксическое действие. Так, при использовании
противоэпилептических препаратов может наблюдаться анемия;
левомицетина, бутадиона, амидопирина, сульфаниламидных препаратов и других —
лейкопения вплоть до агранулоцитоза, что нередко проявляется прежде всего
язвенно-некротическими поражениями слизистой оболочки полости рта.
С большой осторожностью следует проводить фармакотерапию беременным женщинам,
поскольку многие лекарственные препараты легко проникают через плацентарный
барьер (порозность которого особенно велика в первые 8 недель беременности) и
оказывают токсическое (в том числе тератогенное) действие на плод. Тератогенным
эффектом (терас,
тератос -греч., уродство), то
есть вызывающим аномалии развития, могут обладать препараты, влияющие на
белковый синтез, на обмен нейромедиаторов, свертывание крови и т.д. Тератогенное
действие обнаружено у глюкокортикоидов, салицилатов, тетрациклинов,
синтетических антидиабетических препаратов, противосудорожных средств. В
настоящее время все лекарственные препараты до внедрения в клиническую практику
проверяют на тератогенное действие.
Большое внимание уделяется изучению канцерогенного действия лекарств. Этой
активностью обладают производные бензола, фенола, дегтярные мази, прижигающие
средства. Способствовать росту и метастазированию опухолей могут половые гормоны
и другие стимуляторы белкового синтеза.
Наиболее часто встречающимся осложнением лекарственной терапии являются
аллергические реакции. В основе их лежат иммунологические механизмы. При первом
введении в организм на лекарство или на его комплекс с белком (чаще) образуются
антитела. При повторном введении в организме происходит реакция
лекарства-антигена с образовавшимися антителами, тучные клетки
дегранулируются, в кровь выбрасываются медиаторы аллергии, возникают кожные
сыпи. отек Квинке, сывороточная болезнь, анафилактоидная реакция (реакция
немедленного типа) или некротические очаговые поражения (реакция замедленного
типа) в органах (в печени — гепатит, почках — гломерулонефрит, миокарде —
миокардит и т.д. Такие осложнения могут вызывать антибиотики, сульфаниламидные
препараты, ненаркотические анальгетики, витаминные препараты,
аминазин, местные анестетики. Под влиянием лекарства-аллергена могут возникать
некротические очаговые поражения (реакция замедленного типа) в органах (в печени
— гепатит, почках — гломерулонефрит, миокарде — миокардит и т.д.). Такие
осложнения вызывают сульфаниламидные, противоэпилептические средства, препараты
йода, ртути, мышьяка и т.д.
Для профилактики аллергических осложнений необходимо тщательно собирать
анамнез. При наличии в анамнезе предрасположенности к аллергическим заболеваниям
не следует назначать препараты продленного действия. Тщательный сбор семейного
анамнеза поможет выявить наличие у пациента идиосинкразии — первичной
непереносимости препаратов, передающейся по наследству. Идиосинкразия
встречается на препараты йода, хинин, сульфаниламидные и т.д.
Широкое применение психотропных препаратов породило новую, весьма
серьезную проблему — проблему лекарственной зависимости или наркомании.
Лекарственная зависимость развивается к наркотическим анальгетикам, кокаину,
снотворным, спирту этиловому, транквилизаторам, некоторым
возбуждающим средствам, препаратам растительного происхождения — гашиш,
марихуана, опий и т.д.
С появлением химиотерапевтических средств выявилась еще одна группа
осложнений, связанных с противомикробной активностью препаратов. Использование
антибиотиков (пенициллина, левомицетина) может вызвать гибель и распад большого
количества возбудителей заболевания и поступление в кровь эндотоксина. Это
приводит к возникновению реакции обострения или бактериолиза. Все симптомы
заболевания резко обостряются, что требует применения антитоксической терапии,
противогистаминных препаратов и глюкокортикоидов.
Антибактериальные препараты широкого спектра действия, особенно антибиотики,
подавляя чувствительную к ним микрофлору, способствуют размножению резистентных
микроорганизмов, возникает дисбактериоз и суперинфекция. Наиболее часто начинает
размножаться гриб Candida. Кандидоз, как
правило, поражает слизистую оболочку полости рта. Для профилактики этого
осложнения антибиотики широкого спектра действия сочетают с противогрибковыми
средствами (нистатин,
леворин, декамин).
Применение химиотерапевтических препаратов изменяет привычные формы
заболевания, подавляет иммунологическую реактивность организма, изменяет
антигенные свойства микроорганизма, уменьшает количество антигена, возникают
стертые формы инфекционных заболеваний, не оставляющих пожизненного
иммунитета.
Для проведения эффективной и безопасной фармакотерапии при выборе
лекарственных препаратов врачу необходимо учитывать не только основное их
действие, но и всю совокупность побочных эффектов Наиболее часто встречаются
проявления побочного действия лекарств аллергического характера. Они наблюдаются
при использовании антибиотиков, синтетических химиотерапевтических средств,
противовоспалительных, витаминных и многих других препаратов.
Применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия может быть
причиной дисбактериоза и суперинфекции.