Абакавир и его побочные действия
Содержание
Структурная формула
Русское название
Абакавир
Латинское название вещества Абакавир
Abacavirum (род. Abacaviri)
Химическое название
(1S,4R)-4-[2-Амино-6-(циклопропиламино)-9H-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол (в виде сульфата)
Брутто-формула
C14H18N6O
Фармакологическая группа вещества Абакавир
- Средства для лечения ВИЧ-инфекции
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
136470-78-5
Характеристика вещества Абакавир
Синтетический карбоциклический нуклеозидный аналог. Абакавира сульфат — белое или почти белое вещество. Растворимость в дистиллированной воде при 25 °C — примерно 77 мг/мл. Коэффициент распределения октанол/вода (pH 7,0–7,3) — примерно 1,20 при 25 °C. Молекулярная масса 670,76 Да.
Фармакология
Фармакологическое действие — противовирусное, ингибирующее обратную транскриптазу ВИЧ, противоопухолевое, ингибитор тирозинкиназы.
Ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ−1 и ВИЧ−2. Вызывает обрыв цепи РНК и прекращает репликацию вируса. Быстро и достаточно полно всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность — 83%. Cmax достигается через 1–1,5 ч и составляет около 3 мкг/мл. Прием пищи замедляет всасывание. В крови связывается с белками, легко проходит гистогематические барьеры (кроме ГЭБ) и проникает в ткани, Vd — 0,8 л/кг. Метаболизируется в печени при участии алкогольдегидрогеназы и глюкуронилтрансферазы. Около 66% дозы выводится в виде глюкуронидных конъюгатов (только 2% — в неизмененном виде) преимущественно почками (свыше 80%), частично — с фекалиями; T1/2 — 1,5 ч. Не кумулирует. В составе комбинированной терапии (сочетание с Азидотимидином и Эпивиром), замедляет прогрессирование ВИЧ-инфекции, уменьшает частоту и тяжесть СПИД-ассоциируемых заболеваний, улучшает функцию иммунной системы.
Применение вещества Абакавир
ВИЧ-инфекция (комбинированная терапия).
Противопоказания
Гиперчувствительность.
Ограничения к применению
Заболевания печени, ранний грудной возраст (до 3 мес), грудное вскармливание.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — C.
Побочные действия вещества Абакавир
Реакции гиперчувствительности замедленного типа (иногда — угрожающие жизни): лихорадка, недомогание, утомляемость, расстройства ЖКТ (сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, боль в животе), кашель, одышка, понижение АД, припухание и боли в суставах, головная боль, слабость, нарушения сна, снижение аппетита, гепатомегалия, стеатоз печени, панкреатит, молочный ацидоз, сыпь.
Взаимодействие
Возможна конкуренция за алкогольдегидрогеназу с препаратами, метаболизирующимися при ее участии (ретиноиды).
Пути введения
Внутрь.
Меры предосторожности вещества Абакавир
Монотерапия не допускается. Назначать препарат может только специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Перед началом активной антиретровирусной терапии проводится полное клинико-лабораторное обследование больного, в т.ч. определяется уровень вирусной нагрузки на плазму и число CD4+ Т-лимфоцитов. В процессе лечения показана регулярная (каждые 3–6 мес) оценка уровня репликационного процесса, вирусной нагрузки на плазму (определение bДНК и RT-PCR) и уровня CD4+ клеток. При наличии клинических симптомов ВИЧ-инфекции необходимо приступить к терапии без учета числа CD4+ клеток и уровня вирусной нагрузки на плазму. Появление любых признаков реакции гиперчувствительности (обычно встречаются в первые 6 нед лечения) из-за их потенциальной опасности для жизни требует прекращения приема (и в дальнейшем использование препарата недопустимо). Пациент должен быть предупрежден, что лечение не снижает риск передачи ВИЧ другим людям.
Взаимодействия с другими действующими веществами
Перейти
Торговые названия
Действующее вещество
— абакавир (abacavir)
Состав и форма выпуска препарата
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, овальной формы, с гравировкой «H» с одной стороны, «A59» с другой стороны; на поперечном разрезе два слоя — ядро белого или почти белого цвета и оболочка коричневого цвета.
| 1 таб. | |
| абакавира сульфат | 702.762 мг, |
| что соответствует содержанию абакавира | 600 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) — 127 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) — 68.238 мг, гипролоза — 48 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 48 мг, магния стеарат — 10 мг, кремния диоксид коллоидный — 8 мг.
Состав оболочки: Опадрай коричневый 03F565195 — 25.3 мг (гипромеллоза (HPMC 2910) 6 мПа·с — 74.2%, макрогол MW 6000 — 14.3%, титана диоксид — 3.5%, тальк — 2.3%, краситель железа оксид желтый — 4.3%, краситель железа оксид красный — 1.4%).
30 шт. — банки полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
60 шт. — банки полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, синтетический карбоциклический аналог нуклеозидов. Внутри клетки абакавир превращается при участии клеточных ферментов в активный метаболит карбовир трифосфат. Карбовир трифосфат является аналогом деоксигуанозин-5′-трифосфата (дГТФ). Карбовир трифосфат ингибирует активность ВИЧ-1 обратной транскриптазы, что обусловлено конкуренцией с естественным субстратом дГТФ и нарушением его встраивания в вирусную ДНК. Потеря 3′-OH группы во встроенном аналоге нуклеозида предотвращает формирование 5′- и 3′-фосфорноэфирных связей, необходимых для элонгации цепочки ДНК. В результате этого прекращается рост вирусной ДНК.
Фармакокинетика
После приема внутрь абсорбция высокая, биодоступность — 83%. Cmax — 3 мкг/мл, Tmax — 1-1.5 ч. AUC (в течение 12 ч после приема) — 6 мкг/мл/ч. Пища замедляет всасывание абакавира и снижает Cmax, но не влияет на AUC. Проникает через ГЭБ, концентрация абакавира в спинномозговой жидкости составляет 30-44% от таковой в плазме. Связывание с белками плазмы низкое. Метаболизируется в печени с участием ацетальдегидрогеназы и образованием глюкуронидных конъюгатов (5′-карбоновая кислота и 5′-глюкуронид). T1/2 — 1.5 ч. Выводится почками — 83% в виде метаболитов и 2% в неизмененном виде; остальная часть выводится через кишечник. Не кумулирует.
Показания
Лечение ВИЧ-инфекции (в составе комбинированной терапии).
Противопоказания
Нарушения функции печени умеренной и тяжелой степени; детский возраст младше 3 месяцев и масса тела менее 14 кг; повышенная чувствительность к абакавиру.
Дозировка
В комбинации с другими противовирусными средствами внутрь взрослым по 300 мг 2 раза/сут, детям в возрасте от 3 месяцев до 16 лет — по 8 мг/кг 2 раза/сут.
Побочные действия
Со стороны кожи и придатков кожи: сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная); очень редко — многоформная экссудативная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны пищеварительной системы: потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта, повышение активности ферментов печени, печеночная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.
Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, сонливость.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лимфопения.
о стороны мочевыделительной системы: повышение концентрации креатинина в сыворотке, почечная недостаточность.
Со стороны костно-мышечной системы: часто – гиперлактатемия; редко – лактацидоз, накопление/перераспределение жировой ткани, миалгии, рабдомиолиз, артралгии, повышение активности КФК.
Прочие: лихорадка, чувство усталости, недомогание, отеки, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилактические реакции.
Лекарственное взаимодействие
По данным фармакокинетических исследований, применение абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут в комбинации с метадоном снижает Сmax абакавира в сыворотке на 35%, увеличивает время достижения Cmax в сыворотке на 1 ч, но не изменяет AUC. Клиническая значимость этих изменений невелика. В этом же исследовании установлено, что абакавир повышает системный клиренс метадона на 22%. В большинстве случаев эти изменения также расцениваются как клинически незначимые, однако в определенных ситуациях может потребоваться изменение дозы метадона.
Ретиноиды, например изотретиноин, элиминируются с участием алкогольдегидрогеназы, поэтому могут вступать во взаимодействие с абакавиром, однако в настоящее время специальных исследований не проводилось.
Особые указания
Симптомы повышенной чувствительности могут появиться в любое время после начала лечения абакавиром, однако чаще всего они возникают в течение первых 6 недель.
Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать абакавир, то клинические проявления становятся более выраженными и могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.
Имеются сообщения о развитии лактацидоза, гепатомегалии и жировой дистрофии печени, в т.ч. с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая абакавир, ламивудин и зидовудин, принимаемых как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.
Симптомы, указывающие на лактацидоз, включают общую слабость, снижение аппетита, быстрое похудание неясной этиологии, нарушения со стороны ЖКТ и нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ).
Применение абакавира у любого пациента требует осторожности, особенно при наличии факторов риска поражения печени. При появлении клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (может проявляться гепатомегалией и жировой дистрофией печени даже в отсутствие выраженного повышения активности аминотрансфераз) лечение абакавиром необходимо прекратить.
Комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться развитием синдрома липодистрофии. При клиническом обследовании пациентов в период лечения необходимо обращать внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки. Лабораторное обследование должно включать определение концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.
При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных или малосимптомных оппортунистических инфекций на момент начала антиретровирусной терапии (АРТ) проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала АРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее P. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Применение абакавира не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.
С осторожностью следует назначать антиретровирусную терапию, включая препараты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ИБС. Необходимо принятие всех мер для минимизации всех модифицируемых факторов риска (таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и курение).
Беременность и лактация
Адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований безопасности применения абакавира при беременности и в период лактации не проведено.
При необходимости применения при беременности следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли абакавир с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Применение в детском возрасте
Детям в возрасте от 3 месяцев до 16 лет — по 8 мг/кг 2 раза/сут.
При нарушениях функции печени
Противопоказание: нарушения функции печени умеренной и тяжелой степени.
Применение абакавира у любого пациента требует осторожности, особенно при наличии факторов риска поражения печени. При появлении клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (может проявляться гепатомегалией и жировой дистрофией печени даже в отсутствие выраженного повышения активности аминотрансфераз) лечение абакавиром необходимо прекратить.
Описание препарата АБАКАВИР основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.
Молекула Абакавира
Фармакологическая группа: Ингибиторы обратной транскриптазы из группы нуклеозидных аналогов.
Фармакологическое действие: Обладает избирательным противовирусным действием по отношению к вирусу иммунодефицита человека типов 1 и 2 (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), включая штаммы ВИЧ-1, резистентные к Зидовудину, Ламивудину, Зальцитабину, Диданозину или Невирапину. Исследования in vitro показали, что механизм действия Абакавира заключается в ингибировании обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву цепи РНК и прекращению репликации вируса.
Систематическое (ИЮПАК) название: {(1S, 4R)-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9- ил] циклопент-2-ен-1-ил} метанол
Торговые наименования: Зиаген
Юридический статус: доступен только по рецепту
Применение: перорально (раствор или таблетки)
Биодоступность: 83%
Метаболизм: печень
Период полураспада: 1,54 ± 0,63 ч
Выделение: почечное (1,2% Абакавир, 30% метаболит 5′-карбоновой кислоты, 36% 5′ метаболит глюкуронида, 15% неизвестные незначительные метаболиты). Фекальное (16%)
Формула: C14H18N6O
Мол. масса: 286,332 г/моль
Точка плавления: 165°C (329°F)
Абакавир – это нуклеозидный аналог ингибитора обратной транскриптазы, используемый для лечения ВИЧ и СПИДа. Он доступен под торговым наименованием Зиаген (ViiV Healthcare) и в составе комбинированных препаратов Тризивир (Абакавир, Зидовудин и Ламивудин) и Кивекса/Эпзиком (Абакавир и Ламивудин). Препарат обладает хорошей переносимостью: основным побочным эффектом является повышенная чувствительность, которая может быть очень серьезной, и в редких случаях может приводить к летальному исходу. С помощью генетического тестирования можно узнать, будет ли человек иметь повышенную чувствительность; Абакавир является безопасным для более 90% пациентов. Тем не менее, в отдельном исследовании было показано, что препарат увеличивает риск сердечного приступа почти на 90%.
Вирусные штаммы, устойчивые к Зидовудину или Ламивудину, как правило, чувствительны к Абакавиру, однако существует ряд исключений.
Клинические показания
Абакавир в виде таблеток и раствора для приема внутрь, в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, назначают для лечения инфекции ВИЧ-1.
Абакавир обязательно следует использовать в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Абакавир не следует использовать в качестве монотерапии при изменении антиретровирусных режимов по причине потери вирусологического ответа.
Побочные эффекты Абакавира (Зиагена)
Общие побочные реакции включают в себя тошноту, головную боль, усталость, рвоту, реакции гиперчувствительности, диарею, лихорадку/озноб, депрессию, сыпь, беспокойство, повышение уровней URI, аспартат аминотраснферазы, аланин аминотраснферазы, гипертриглицеридемия и липодистрофия.
Серьезные побочные реакции включают реакции гиперчувствительности, тяжелую анафилаксию, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформную эритему, инфаркт миокарда, молочно-кислый ацидоз, гепатомегалия/стеатоз, панкреатит, синдром восстановления иммунитета и аутоиммунные расстройства.
Предупреждения
Пациентам с заболеваниями печени следует проявлять осторожность при использовании Абакавира, поскольку это может ухудшить состояние больного.
Использование нуклеозидных препаратов, таких как Абакавир, может в очень редких случаях вызывать молочный ацидоз.
Устойчивость к Абакавиру развивается в лабораторных версиях ВИЧ, которые также устойчивы к другим ВИЧ-специфическим антиретровирусным препаратам, таким как Ламивудин, Диданозин и Зальцитабин. Штаммы ВИЧ, устойчивые к ингибиторам протеазы, вероятно, не будут устойчивыми к Абакавиру.
У людей, принимающих противовирусные лекарственные средства, может развиваться липодистрофия (перераспределение или накопление жира), приводя к центральному ожирению, истощению лица, рук, ног и/или ягодиц, увеличению груди и накоплению жира у основания шеи («бычий горб»).
Абакавир противопоказан к применению у детей в возрасте до 3х месяцев.
Передозировка
Мало что известно о влиянии передозировки Абакавира. Жертвы передозировки должны быть доставлены в приемный покой больницы для лечения.
Синдром гиперчувствительности Абакавира
Повышенная чувствительность к Абакавиру связана с одно-нуклеотидным полиморфизмом в человеческом антигене лейкоцитов B*5701 локусе. Существует связь между распространенностью HLA-B*5701 и наследственностью. Распространенность этого аллеля, по оценкам, составляет от 3,4 до 5,8% в среднем в популяциях европейского происхождения, 17,6% у американских индейцев, 3,0% у испаноязычных американцев, и 1,2% у китайских американцев. Существует значительная вариабельность в распространенности HLA-B*5701 среди африканского населения. Среди афроамериканцев, распространенность оценивается в среднем в 1,0%, 0% в Йоруба из Нигерии, 3,3% в Luhya из Кении, и 13,6% в Масаи из Кении, хотя средние значения выводятся из сильно изменяющихся частот в выборочных группах.
Общие симптомы синдрома гиперчувствительности Абакавира включают лихорадку, недомогание, тошноту и понос, у некоторых пациентов может также проявляться кожная сыпь. Симптомы синдрома гиперчувствительности Абакавира обычно проявляются в течение шести недель лечения с использованием Абакавира, хотя их можно спутать с симптомами ВИЧ, синдромом иммунного восстановления, синдромом гиперчувствительности, связанным с другими препаратами, или инфекциями. 24 июля 2008 года FDA выпустило предупреждение касательно Абакавира и лекарств, содержащих Абакавир. Перед началом лечения рекомендуется проводить скрининг аллеля HLA-B*5701 и у пациентов с этим аллелем использовать альтернативные методы лечения. Перед началом или повторным началом лечения Абакавиром или Абакавир-содержащими препаратами рекомендуется проводить генетическое тестирование аллеля HLA-B*5701. Для того, чтобы определить, будет ли человек испытывать реакции гиперчувствительности на Абакавир, может использоваться метод тестирования при помощи трансдермального пластыря, хотя некоторые пациенты, восприимчивые к гиперчувствительности, могут никак не реагировать на тест с помощью пластыря. При подозрении на наличие реакций гиперчувствительности на Абакавир следует немедленно прекратить прием Абакавира у всех пациентов, в том числе у пациентов, не имеющих аллеля HLA-B*5701. 1 марта 2011 года FDA проинформировало общественность о текущем обзоре безопасности Абакавира и возможном повышении риска сердечного приступа, связанного с применением этого препарата.
Иммунопатогенез
Механизм, лежащий в основе синдрома гиперчувствительности на Абакавир, связан с изменением HLA-B*5701 белкового продукта. Абакавир с высокой специфичностью связывается с HLA- B*5701 белком, изменяя форму и химию антигенсвязывающей щели. Это приводит к изменению иммунологической толерантности и последующей активации Абакавир -специфических цитотоксических Т-клеток, которые производят системную реакцию, известную как «синдром гиперчувствительности к Абакавиру».
Механизм действия Абакавира
ABC является аналогом гуанозина (пурина). Его целью является вирусный фермент обратной транскриптазы.
Фармакокинетика
Абакавир принимается перорально и имеет высокую биодоступность (83%). Он метаболизируется в основном при помощи алкогольдегидрогеназы или глюкуронилтрансферазы. Абакавир может пересекать гематоэнцефалический барьер.
История
18 декабря 1998 года Абакавир был одобрен FDA США и, таким образом, является пятнадцатым по счету утвержденным антиретровирусным препаратом в Соединенных Штатах. Его патент истек в США 26 декабря 2009 года.