Тиотропия бромид побочные действия

Тиотропия бромид — четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в введения и ингаляции сухого порошка.

При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. Cmax в плазме крови достигается через 5 мин после ингаляции. Тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия бромида в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.

Связывание с белками плазмы — 72%. Vd — 32 л/кг. В равновесном состоянии Cmax в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 17-19 пг/мл через 5 мин после ингаляции порошка в дозе 18 мкг и быстро снижается. Css в плазме крови составляли 3-4 пг/мл.

Не проникает через ГЭБ.

Степень биотрансформации незначительна. Тиотропия бромид расщепляется неферментным путем до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 в микросомах печени человека.

После ингаляционного введения терминальный T1/2 составляет 5-6 дней. Общий клиренс при в/в введении здоровым молодым добровольцам составляет 880 мл/мин, при индивидуальной вариабельности 22%. Тиотропия бромид после в/в введения выводится, в основном, с мочой в неизмененном виде — 74%. После ингаляции порошка почечная экскреция составляет 14%, остальная часть, не всосавшаяся в кишечнике, выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 2-3 недели, при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия бромида с мочой снижается с 14% (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ), однако у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ не наблюдалось значительных изменений концентрации в плазме крови, если учитывать меж- и внутрииндивидуальную вариабельность (после ингаляции порошка увеличение AUC0-4 на 43%).

При нарушении функции почек после ингаляционного и в/в введения повышается концентрация препарата в плазме крови и снижается почечный клиренс. При легком нарушении функции почек (КК 50-80 мл/мин), часто наблюдаемом у пациентов пожилого возраста, повышение концентрации тиотропия бромида в плазме крови незначительно (после в/в введения увеличение AUC0-4 на 39%). У пациентов с ХОБЛ со средней или выраженной степенью снижения почечной функции (КК < 50 мл/мин) после в/в введения ипратропия бромида наблюдалось двойное увеличение его концентрации в плазме крови (82% повышение AUC0-4), по сравнению с концентрациями в плазме крови, определяемыми после ингаляционного введения сухого порошка.

Бронхолитическое средство — блокатор м-холинорецепторов продолжительного действия.

Обладает одинаковым сродством к различным подтипам м-холинорецепторов от м1 до м5. В результате ингибирования м3-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с м3-рецепторами, по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном введении тиотропия бромид, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия бромида из связи с м2-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с м3-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного действия.

В клинических исследованиях было показано, что через 30 мин после однократной дозы тиотропий бромид на протяжении 24 ч значительно улучшает функцию легких (увеличение ОФВ1 и ФЖЕЛ). Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Тиотропия бромид значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. В течение года не наблюдалось толерантности бронходилатирующего эффекта.

Тиотропия бромид значительно снижает частоту обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо. Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Тиотропия бромид существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.

Тиотропия бромид — четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в введения и ингаляции сухого порошка.

При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. Cmax в плазме крови достигается через 5 мин после ингаляции. Тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия бромида в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.

Связывание с белками плазмы — 72%. Vd — 32 л/кг. В равновесном состоянии Cmax в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 17-19 пг/мл через 5 мин после ингаляции порошка в дозе 18 мкг и быстро снижается. Css в плазме крови составляли 3-4 пг/мл.

Не проникает через ГЭБ.

Степень биотрансформации незначительна. Тиотропия бромид расщепляется неферментным путем до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 в микросомах печени человека.

После ингаляционного введения терминальный T1/2 составляет 5-6 дней. Общий клиренс при в/в введении здоровым молодым добровольцам составляет 880 мл/мин, при индивидуальной вариабельности 22%. Тиотропия бромид после в/в введения выводится, в основном, с мочой в неизмененном виде — 74%. После ингаляции порошка почечная экскреция составляет 14%, остальная часть, не всосавшаяся в кишечнике, выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 2-3 недели, при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия бромида с мочой снижается с 14% (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ), однако у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ не наблюдалось значительных изменений концентрации в плазме крови, если учитывать меж- и внутрииндивидуальную вариабельность (после ингаляции порошка увеличение AUC0-4 на 43%).

При нарушении функции почек после ингаляционного и в/в введения повышается концентрация препарата в плазме крови и снижается почечный клиренс. При легком нарушении функции почек (КК 50-80 мл/мин), часто наблюдаемом у пациентов пожилого возраста, повышение концентрации тиотропия бромида в плазме крови незначительно (после в/в введения увеличение AUC0-4 на 39%). У пациентов с ХОБЛ со средней или выраженной степенью снижения почечной функции (КК < 50 мл/мин) после в/в введения ипратропия бромида наблюдалось двойное увеличение его концентрации в плазме крови (82% повышение AUC0-4), по сравнению с концентрациями в плазме крови, определяемыми после ингаляционного введения сухого порошка.

Со стороны пищеварительной системы: небольшая сухость во рту, часто исчезающая при продолжении лечения (≥ 1% и < 10%); кандидоз полости рта (≥ 0.1% и < 1%); запор, гастроэзофагеальный рефлюкс (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях — кишечная непроходимость (включая паралитический илеус), дисфагия.

Со стороны дыхательной системы: дисфония, бронхоспазм, кашель и местное раздражение глотки (≥ 0.1% и < 1%); носовое кровотечение (≥ 0.01% и < 1%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях — суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия.

Со стороны ЦНС: головокружение (≥ 0.1% и < 1%).

Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания у мужчин с предрасполагающими факторами, инфекции мочевого тракта (≥ 0.01% и < 1%).

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая реакции немедленного типа (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях — ангионевротический отек.

Прочие: в единичных случаях — нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления (≥ 0.01% и < 1%); глаукома.

Большинство приведенных выше побочных реакций могут быть связаны с антихолинергическим действием тиотропия бромида.

Противопоказано применение в I триместре беременности.

Во II и III триместрах беременности и в период лактации тиотропия бромид следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.

Не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.

После ингаляции возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Процесс ингаляции может вызвать бронхоспазм.

В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤ 50 мл/мин).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечеткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.

Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà ïðåïàðàòà Òèîòðîïèÿ áðîìèä

Õîëèíîëèòè÷åñêîå, áðîíõîäèëàòèðóþùåå ñðåäñòâî.  ðåçóëüòàòå èíãèáèðîâàíèÿ Ì3-ðåöåïòîðîâ â äûõàòåëüíûõ ïóòÿõ ÿâëÿåòñÿ ðàññëàáëåíèå ãëàäêèõ ìûøö áðîíõîâ. Âûñîêîå ñðîäñòâî ê ðåöåïòîðàì è ìåäëåííàÿ äèññîöèàöèÿ îò Ì3- ðåöåïòîðîâ îáóñëîâëèâàþò âûðàæåííîå è ïðîäîëæèòåëüíîå áðîíõîäèëàòèðóþùåå äåéñòâèå ïðè ìåñòíîì ïðèìåíåíèè ó áîëüíûõ ñ ÕÎÁË.
Ïðè èíãàëÿöèîííîì ñïîñîáå ââåäåíèÿ àáñîëþòíàÿ áèîäîñòóïíîñòü òèîòðîïèÿ áðîìèäà ñîñòàâëÿåò 19,5%.  ñâÿçè ñ õèìè÷åñêîé ñòðóêòóðîé (÷åòâåðòè÷íîå àììîíèåâîå ñîåäèíåíèå), òèîòðîïèÿ áðîìèä ïëîõî âñàñûâàåòñÿ èç ÆÊÒ. Ïî ýòîé æå ïðè÷èíå ïðèåì ïèùè íå âëèÿåò íà àáñîðáöèþ òèîòðîïèÿ áðîìèäà. Ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ â ñûâîðîòêå êðîâè ïîñëå èíãàëÿöèè ïîðîøêà â äîçå 18 ìêã äîñòèãàåòñÿ ÷åðåç 5 ìèí è ñîñòàâëÿåò ó ïàöèåíòîâ ñ ÕÎÁË 17–19 ïã/ìë, ðàâíîâåñíàÿ êîíöåíòðàöèÿ â ïëàçìå êðîâè —3–4 ïã/ìë. Ñâÿçûâàíèå ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè 72%, îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ — 32 ë/êã. Íå ïðîíèêàåò ÷åðåç ÃÝÁ. Áèîòðàíñôîðìàöèÿ íåçíà÷èòåëüíà, ÷òî ïîäòâåðæäàåòñÿ òåì, ÷òî ïîñëå â/â ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà ìîëîäûì çäîðîâûì äîáðîâîëüöàì â ìî÷å îáíàðóæèâàåòñÿ 74% íåèçìåíåííîãî òèîòðîïèÿ. Òèîòðîïèé ðàñùåïëÿåòñÿ íåôåðìåíòàòèâíûì ñïîñîáîì äî àëêîãîëü N-ìåòèëñêîïèíà è äèòèåíèëãëèêîëåâîé êèñëîòû, êîòîðûå íå ñâÿçûâàþòñÿ ñ ìóñêàðèíîâûìè ðåöåïòîðàìè. Äàæå â ñâåðõâûñîêèõ äîçàõ òèîòðîïèé íå èãèáèðóåò öèòîõðîì Ð450, 1À1, 1À2, 2Â6, 2Ñ9, 2Ñ19, 2D6, 2Å1 èëè 3À â ìèêðîñîìàõ ïå÷åíè ÷åëîâåêà.
Ïîñëå èíãàëÿöèè òåðìèíàëüíûé ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ñîñòàâëÿåò 5–6 äíåé, âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè (14% äîçû), îñòàëüíàÿ ÷àñòü, íåàáñîðáèðîâàâøàÿñÿ â êèøå÷íèêå — ñ êàëîì.
Áðîíõîäèëàòèðóþùèé ýôôåêò ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì ìåñòíîãî, à íå ñèñòåìíîãî äåéñòâèÿ, çàâèñèò îò äîçû è ñîõðàíÿåòñÿ íå ìåíåå 24 ÷. Ïðèìåíåíèå òèîòðîïèÿ çíà÷èòåëüíî óëó÷øàåò ôóíêöèþ âíåøíåãî äûõàíèÿ ñïóñòÿ 30 ìèí ïîñëå îäíîêðàòíîé èíãàëÿöèè íà ïðîòÿæåíèè 24 ÷. Ðàâíîâåñíîå ñîñòîÿíèå äîñòèãàëîñü â òå÷åíèå ïåðâîé íåäåëè, à âûðàæåííûé áðîíõîäèëàòèðóþùèé ýôôåêò íàáëþäàëñÿ íà 3-é äåíü. Îöåíêà áðîíõîäèëàòèðóþùåãî ýôôåêòà íà ïðîòÿæåíèè ãîäà íå âûÿâèëà ïðîÿâëåíèÿ òîëåðàíòíîñòè. Óìåíüøàåò êîëè÷åñòâî îáîñòðåíèé ÕÎÁË, óâåëè÷èâàåò ïåðèîä äî ìîìåíòà ïåðâîãî îáîñòðåíèÿ ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî, óëó÷øàåò êà÷åñòâî æèçíè íà ïðîòÿæåíèè âñåãî ïåðèîäà ëå÷åíèÿ, óìåíüøàåò êîëè÷åñòâî ñëó÷àåâ ãîñïèòàëèçàöèè, ñâÿçàííîé ñ îáîñòðåíèåì ÕÎÁË è óâåëè÷èâàåò âðåìÿ äî ìîìåíòà ïåðâîé ãîñïèòàëèçàöèè.

Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòà Òèîòðîïèÿ áðîìèä

 êà÷åñòâå ïîääåðæèâàþùåé òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ ñ ÕÎÁË, âêëþ÷àÿ õðîíè÷åñêèé îáñòðóêòèâíûé áðîíõèò è ýìôèçåìó (ïðè ñîõðàíÿþùåéñÿ îäûøêå è äëÿ ïðåäóïðåæäåíèÿ îáîñòðåíèé).

Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòà Òèîòðîïèÿ áðîìèä

Èíãàëÿöèîííî ñ ïîìîùüþ ñïåöèàëüíîãî èíãàëÿòîðà, ïî 1 êàïñóëå â ñóòêè â îäíî è òî æå âðåìÿ. Êàïñóëû íå ñëåäóåò ãëîòàòü. Ëþäè ïîæèëîãî âîçðàñòà, ïàöèåíòû ñ íàðóøåííîé ôóíêöèåé ïî÷åê èëè ïå÷åíè ìîãóò ïðèìåíÿòü ïðåïàðàò â ðåêîìåíäóåìûõ äîçàõ.

Ïðîòèâîïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòà Òèîòðîïèÿ áðîìèä

Ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê òèîòðîïèÿ áðîìèäó, à òàêæå ê àòðîïèíó èëè åãî ïðîèçâîäíûì (íàïðèìåð, èïðàòðîïèþ èëè îêñèòðîïèþ), I òðèìåñòð áåðåìåííîñòè, âîçðàñò äî 18 ëåò.

Ïîáî÷íûå ýôôåêòû ïðåïàðàòà Òèîòðîïèÿ áðîìèä

Ñî ñòîðîíû îðãàíîâ ÆÊÒ — ñóõîñòü âî ðòó (îáû÷íî ëåãêîé ñòåïåíè âûðàæåííîñòè, ÷àñòî èñ÷åçàåò ïðè ïðîäîëæåíèè ëå÷åíèÿ), çàïîð.
Ñî ñòîðîíû ðåñïèðàòîðíîé ñèñòåìû: êàøåëü, ìåñòíîå ðàçäðàæåíèå, âîçìîæíî ðàçâèòèå áðîíõîñïàçìà, òàêæå êàê è ïðè ïðèåìå äðóãèõ èíãàëÿöèîííûõ ñðåäñòâ.
Ïðî÷èå: òàõèêàðäèÿ, çàòðóäíåíèå èëè çàäåðæêà ìî÷åèñïóñêàíèÿ (ó ìóæ÷èí ñ ãèïåðïëàçèåé ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû), àíãèîíåâðîòè÷åñêèé îòåê, íå÷åòêîå çðåíèå, îñòðàÿ ãëàóêîìà (ñâÿçàíû ñ àíòèõîëèíåðãè÷åñêèì äåéñòâèåì).

Îñîáûå óêàçàíèÿ ïî ïðèìåíåíèþ ïðåïàðàòà Òèîòðîïèÿ áðîìèä

Íåîáõîäèìî òùàòåëüíîå íàáëþäåíèå çà áîëüíûìè ñ óìåðåííîé èëè òÿæåëîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ, ïîëó÷àþùèõ òèîòðîïèÿ áðîìèä â êîìáèíàöèè ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè, ýêñêðåòèðóþùèìèñÿ, â îñíîâíîì, ïî÷êàìè.
Ñ îñòîðîæíîñòüþ íàçíà÷àþò áîëüíûì ñ óçêîóãîëüíîé ãëàóêîìîé, ãèïåðïëàçèåé ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû èëè îáñòðóêöèåé øåéêè ìî÷åâîãî ïóçûðÿ.
Íåëüçÿ èñïîëüçîâàòü â êà÷åñòâå ñðåäñòâà íåîòëîæíîé òåðàïèè äëÿ êóïèðîâàíèÿ ïðèñòóïîâ áðîíõîñïàçìà.
Íå ñëåäóåò äîïóñêàòü ïîïàäàíèÿ ïîðîøêà â ãëàçà.
Ïðîòèâîïîêàçàíî ïðèìåíåíèå â I òðèìåñòð áåðåìåííîñòè.  îñòàëüíûå ñðîêè áåðåìåííîñòè è â ïåðèîä êîðìëåíèÿ ãðóäüþ — òîëüêî â òîì ñëó÷àå, åñëè îæèäàåìàÿ ïîëüçà ïðåâûøàåò ëþáîé âîçìîæíûé ðèñê äëÿ ïëîäà èëè ãðóäíîãî ðåáåíêà.

Âçàèìîäåéñòâèÿ ïðåïàðàòà Òèîòðîïèÿ áðîìèä

Íå ðåêîìåíäóåòñÿ îäíîâðåìåííîå ïðèìåíåíèå ñ äðóãèìè àíòèõîëèíåðãè÷åñêèìè ñðåäñòâàìè.

Ñïèñîê àïòåê, ãäå ìîæíî êóïèòü Òèîòðîïèÿ áðîìèä:

• Ìîñêâà
• Ñàíêò-Ïåòåðáóðã